Il gruppo di ricerca dell’Istituto di Genetica e Biofisica A. Buzzati-Traverso (IGB-ABT), CNR, Napoli, guidato dalla dott.ssa Floriana Della Ragione, in collaborazione con il Prof. G. D’Angelo (IBBC-CNR, Napoli; EPFL, Losanna, Svizzera) e con la dott.ssa S. Russo (Istituto Auxologico Italiano, Cusano Milanino, Milano), ha evidenziato che nel cervello di topi modello della Sindrome di Rett, in neuroni di topo portatori delle due delle mutazioni più frequenti nelle pazienti Rett, MeCP2-T158M ed MeCP2-R306C, ed in neuroni ottenuti dal differenziamento di cellule iPSC di pazienti Rett, esiste uno sbilanciamento del metabolismo degli sfingolipidi, molecole fondamentali per il funzionamento del cervello. Difetti nel metabolismo degli sfingolipidi sono già stati correlati in precedenza a diverse patologie neurologiche, i cui sintomi includono epilessia, atrofia cerebrale e disabilità intellettive. Nei sistemi modello animali e cellulari Rett, il gruppo della dott.ssa Della Ragione ha evidenziato una produzione anomala di numerosi sfingolipidi ed una ridotta abbondanza di alcuni gangliosidi,
sfingolipidi complessi con una funzione protettiva nei neuroni. Inoltre, negli stessi modelli Rett vi è un’alterata espressione di molti geni che codificano per proteine ed enzimi coinvolti nel metabolismo degli sfingolipidi, definiti sfingo-geni, la cui regolazione sembrerebbe dipendere dalla proteina MeCP2, il cui funzionamento è notoriamente alterato nella Sindrome di Rett. Questi risultati consentono di ipotizzare che, in condizioni fisiologiche, MeCP2 regoli il metabolismo degli sfingolipidi e che un’alterazione di tale processo, causata da disfunzioni della proteina MeCP2, possa contribuire alle manifestazioni patologiche della Sindrome di Rett. È ragionevole, quindi, supporre che una strategia terapeutica mirata alla correzione di tale difetto possa attenuare la sintomatologia Rett. A tal riguardo, il gruppo della dott.ssa Della Ragione, anche grazie al supporto di AIRett, sta focalizzando l’attenzione su analoghi della sfingosina 1-fosfato (componente strutturale degli
sfingolipidi), molecole capaci di attraversare la barriera emato-encefalica, il cui utilizzo è già stato approvato per il trattamento della sclerosi multipla, per cui il loro impiego nella Sindrome di Rett rappresenterebbe un riposizionamento del farmaco. Esperimenti effettuati di recente dimostrano che nel topo modello Rett privo della proteina MeCP2, un trattamento con un analogo della sfingosina 1-fosfato già in uso da diversi anni per il trattamento della sclerosi multipla, migliora la sintomatologia
tipica della Sindrome di Rett, aumenta l’aspettativa di vita e riduce la perdita di peso corporeo. Inoltre, analisi ancora in corso suggeriscono che questo farmaco sia in grado di ripristinare l’espressione
fisiologica di diversi sfingo-geni, dati che lasciano ipotizzare un suo effetto benefico sulle alterazioni del metabolismo degli sfingolipidi. Inoltre, in collaborazione con la dott. Silvia Russo, il gruppo della dott.ssa Della Ragione ha evidenziato un effetto benefico di questo trattamento farmacologico sulla lunghezza dei neuroni ottenuti dal differenziamento di cellule iPSC di pazienti Rett. Incoraggiata dai risultati ottenuti con questo primo trattamento farmacologico, la dott.ssa Della Ragione sta, attualmente, testando l’effetto di un analogo della sfingosina 1-fosfato di nuova
generazione, recentemente approvato per il trattamento della sclerosi multipla. Sebbene ancora preliminari, i dati ottenuti suggeriscono che questa nuova molecola, analogamente al primo farmaco testato, sia capace di attenuare la sintomatologia Rett ed esercitare un effetto benefico sul metabolismo degli sfingolipidi nel topo modello Rett privo della proteina MeCP2. Gli studi attualmente in corso sono mirati a comprendere in modo esaustivo i meccanismi molecolari che sottendono le disfunzioni del metabolismo degli sfingolipidi nella Sindrome di Rett, definire in
modo chiaro il loro ruolo nella patologia e testare l’efficacia dell’analogo della sfingosina 1-fosfato di nuova generazione in diversi modelli animali e cellulari della Sindrome di Rett, inclusi quelli portatori di mutazioni frequenti nelle pazienti e, quindi, più “vicini” alla condizione patologica umana. Per la realizzazione di queste ricerche, la dott.ssa Della Ragione, oltre ad essere supportata da AIRett, ha appena ricevuto l’approvazione di un finanziamento del valore di 224.798,00 euro
dalla fondazione Telethon. I risultati ottenuti con questi studi amplieranno le conoscenze sui meccanismi molecolari alla base della patogenesi della Sindrome di Rett ed apriranno nuove prospettive per la messa a punto di protocolli terapeutici per i pazienti.