Il mese di novembre ha dato ufficialmente il via al Progetto “Le bimbe dagli occhi belli” finanziato da AIRETT e dalla fondazione Vodafone che prevedeva la consegna di 30 sistemi di puntamento oculare a 30 bambine/ragazze di diverse età, selezionate da una équipe di specialisti appartenenti a diverse università italiane e formati da anni nel lavoro con le bambine con sindrome di Rett. Le partecipanti sono state ammesse al progetto grazie alla presenza di alcuni requisiti fondamentali (ad es. l’aver svolto attività di potenziamento cognitivo negli ultimi due anni; l’aver avuto insegnanti formate attraverso il corso on line dedicato al Potenziamento Cognitivo e alla CAA nell’ultimo biennio; la disponibilità degli insegnanti/terapisti a svolgere quotidianamente e a documentare con la raccolta dei dati tutto il lavoro svolto con la propria allieva; il poter comunicare solo ed unicamente con lo sguardo); nelle regioni in cui non erano presenti bimbe che avessero tutti i requisiti richiesti sono state ammesse al progetto anche alcune bambine piccole che avevano appena ricevuto la diagnosi e che non avevano ancora iniziato attività di potenziamento cognitivo allo scopo di valutare se l’utilizzo di tali ausili potesse velocizzare il percorso di apprendimento.
Il progetto si è avviato grazie ad una formazione intensiva di 3 giorni tenutasi a Rimini il 4, 5 e 6 novembre e conclusasi con una cerimonia ufficiale di consegna degli strumenti alle famiglie.
Alla formazione tenuta dalla prof.ssa Fabio, docente ordinario dell’Università di Messina e dalla dott.ssa Samantha Giannatiempo, pedagogista presso il Centro di apprendimento e ricerca Tice, hanno partecipato tutti gli insegnanti/ educatori/terapisti delle bambine coinvolte e i loro familiari. La formazione si è concentrata:
• sulle principali strategie di Potenziamento Cognitivo e di Comunicazione Aumentativa Alternativa;
• sull’articolazione del progetto stesso e la descrizione delle sue fasi;
• sugli aspetti tecnici di funzionamento dell’ausilio (ad opera degli psicologi dott. Alberto Gatti ed Andrea Bordignon della SRLABS);
sulla descrizione del software di Potenziamento Cognitivo creato appositamente per le bambine con questa sindrome e che stiamo testando da anni anche su sistemi touch screen;
• sulla descrizione dell’assessment di valutazione iniziale e dei relativi fogli di presa dati necessari al monitoraggio del percorso individuale di ogni bambina.
La formazione è stata quindi sia di tipo teorico che pratico, in quanto ha visto gli insegnanti/terapisti/ educatori testare in prima persona l’ausilio e la modalità di lavoro. Successivamente a questo primo momentodiformazione,unaéquipedi supervisori dedicati al progetto ha concordato con ogni insegnante un primo incontro di consulenza in vivo in ogni scuola/centro frequentato dalle partecipanti, al fine di supportare gli insegnanti/terapisti in questa prima fase di avvio del progetto.
Durante questi primi incontri è stato impostato un assessment iniziale delle abilità di ogni bambina/ ragazza allo scopo di individuare gli obiettivi specifici di apprendimento e gli obiettivi comunicativi per ognuna di loro. L’assessment prevedeva una valutazione sia dei prerequisiti di base (forme, colori, dimensioni, discriminazione delle immagini) che del livello più avanzato (lettura di parole, numeri, sillabe, discriminazione delle emozioni di base) e l’utilizzo sia di materiale tridimensionale che bidimensionale. In questa occasione inoltre i supervisori hanno somministrato il Test delle matrici di Raven modificate a tutte le partecipanti, preso nota del numero e dell’intensità delle stereotipie, del numero di fonemi e parole emesse spontaneamente e non e della capacità di ogni partecipante di avvicinarsi o meno ad un oggetto e hanno somministrato alcuni questionari ai familiari per la valutazione a lungo termine delle loro abilità (Scala RARS, Scale Vineland, Questionario sulla Valutazione della qualità della vita). Tali strumenti saranno nuovamente somministrati ogni 3 mesi proprio per monitorare eventuali progressi.
In questa prima fase le bambine/ ragazze hanno avuto quindi la possibilità di cominciare a familiarizzare con lo strumento attraverso alcuni semplici giochi di causa-effetto mentre erano impegnate nella valutazione.
Al momento attuale quasi tutte le partecipanti hanno concluso la fase di valutazione iniziale, 19 ragazze su 30 hanno già iniziato il percorso di potenziamento cognitivo, 10 di loro partendo dal livello dei prerequisiti di base mentre 9 di loro partendo dal livello avanzato, rispettando perfettamente il loro livello di partenza. Infatti, le bambine/ragazze che con materiale tridimensionale o bidimensionale stavano lavorando sui prerequisiti di base hanno continuato a farlo sul nuovo ausilio, così come le ragazze che stavano lavorando sul livello avanzato.
Le restanti 11 bambine/ragazze che non hanno ancora iniziato il percorso di apprendimento sono quelle che lavorano da meno tempo sul potenziamento cognitivo e che quindi hanno necessitato di più tempo anche per la valutazione iniziale. Il percorso di ogni bambina/ragazza prevede comunque l’utilizzo sia dell’Eye-tracker che di materialetridimensionaleecartaceo al fine di generalizzare sempre gli apprendimenti.
In 3 casi in particolare, visto il livello delle ragazze più abituate ad un lavoro quotidiano, è già stato inoltre possibile sperimentare anche lavori di livello più complesso come quelli sulla comprensione del testo o sulla risposta a semplici domande.
L’équipe scientifica preposta al progetto provvederà ogni due mesi circa a produrre un ulteriore aggiornamento sull’avanzamento dei lavori.
Per molto tempo i disturbi respiratori sono stati trascurati o sottovalutati, infatti la letteratura biomedica internazionale sulla disfunzione respiratoria nelle pazienti affette dalla sindrome di Rett (RTT) è di gran lunga inferiore rispetto a quella dedicata alla genetica molecolare e alla patologia neuropsichiatrica.
Tuttavia si registra una crescente attenzione da parte di clinici e di ricercatori sperimentali nei confronti di questo argomento.
Il quadro delle anomalie respiratorie è ampio e consiste essenzialmente in apnee/ipopnee, tachipnea/iperventilazione e anomalie del ritmo respiratorio. La maggioranza delle anomalie riportate nella RTT è osservabile durante lo stato di veglia.
Le apnee/ipopnee (assenza o riduzione del flusso aereo oronasale) diurne e notturne che si accompagnano a desaturazioni ossiemoglobiniche rispetto ai valori basali e l’iperventilazione sono i disturbi respiratori più frequenti nella RTT in forma clinica classica.
Le apnee possono a loro volta essere classificate in:
a)apnee di tipo centrale: cessazione completa della ventilazione polmonare con contemporaneo arresto dei movimenti toraco-addominali e con successiva ripresa;
b) apnee ostruttive: cessazione completa della ventilazione polmonare con contemporanei movimenti toraco-addominali “in controfase” (aumento della resistenza respiratoria) e sono causate dal disequilibrio tra il tono dei muscoli delle prime vie aeree e la fase espiratoria della ventilazione polmonare;
c) apnee di tipo misto (apnee che iniziano come centrali e terminano come ostruttive): si osservano in maggioranza durante il sonno REM ed iniziano con un arresto completo della respirazione della durata di diversi secondi (apnea centrale), seguita dalla comparsa dei movimenti toraco-addominali (apnea ostruttiva) sempre in assenza di flusso.
L’iperventilazione è molto frequente nelle pazienti RTT: in media le pazienti tendono a eseguire un numero di atti respiratori al minuto circa 50% superiore rispetto a quello delle loro coetanee sane (limite superiore + 300%!). Questo provoca un aumento significativo del valore medio del volume tidal (VT, volume di aria mobilizzato durante una respirazione tranquilla, espresso in litri/kg/min) portandolo fino a 7-8 l/kg/min (limite superiore
27,8!) di fronte ad un valore normale intorno a 5-6 l/kg/min. Ovviamente i disturbi respiratori nella RTT diventano particolarmente importanti quando siano associati ad una riduzione dell’ossigenazione (ipossia acuta e cronica) con conseguente sbilanciamento dello stato ossidativo in senso pro-ossidante (“stress ossidativo”).
Nella maggior parte dei casi vengono documentate anomalie respiratorie già dall’età di 3-4 anni, in pazienti in stadio II della malattia. È utile sapere che l’anomalia della frequenza respiratoria tende progressivamente ad aumentare con il passare degli anni, mentre l’anomalia del VT tende progressivamente a ridursi con l’età ed a normalizzarsi intorno a 20-25 anni di età.
Determinazione della frequenza media degli atti respiratori al minuto (e confrontarla con le tabelle di normalità) e la misura della saturazione dell’ossiemoglobina (SpO2) mediante saturimetria/pulsossimetria (che consentono simultaneamente la valutazione accurata e continua della % di carbossi-emoglobina (spCOHb) e metaemoglobina (SpMet-Hb), oltre alla perfusio-
ne cutanea (indice di perfusione, Perfusion Index, PI = AC / DC x 100%, dove DC è la quantità costante di luce del segnale pulsossimetrico assorbita dalla cute e altri tessuti e dal flusso ematico pulsatile, mentre AC è
la quantità variabile di luce del segnale assorbito dal flusso ematico arterioso) e delle variazioni dinamiche della perfusione cutanea durante il ciclo respiratorio (Pleth Variability Index, PVI= PI maxPI min/P max x 100%).
Misurare la SpO2 non basta: se non sono note le concentrazioni delle principali emoglobine non ossigenate circolanti, non può essere noto il valore “reale” di saturazione dell’ossiemoglobina.
Analisi emogasanalitica su campione di sangue arterioso.
Consulenza con lo specialista pneumologo (preferibilmente lo pneumologo pediatra).
Studio polisonnografico accurato.
Registrazione poligrafica videoEEG durante il sonno per la diagnosi differenziale fra OSAHS e convulsione.
Esame tomografia computerizzata (TAC) ad alta risoluzione del torace (per valutare eventuali anomali polmonari interstiziali che, sorprendentemente, ricordano da vicino quelle della “respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease” (RB-ILDlike), una tipica patologia interstiziale polmonare dell’adulto associata in maniera quasi esclusiva al fumo di tabacco.
Collaborazione con esperto di pulsossimetria, fisiopatologo respiratorio ed esperti della fisiopatologia dello stress ossidativo.
Disfunzione respiratoria nella RTTàdisfunzione autonomica/ difetto aminergico e/o ad immaturità del tronco encefalico eà meccanismi alterati della disfunzione respiratoria.
Gestione respiratoria delle pazienti RTT (nell’esperienza della nostra NPI una tracheostomia si è resa necessaria in 3 pazienti su 200 = 1,5% dei casi), in stretto contatto con pneumologo, radiologo, intensivista-rianimatore e fisiopatologo e con l’esecuzione di indagini più specifiche di fisiopatologia polmonare che indirizzino il clinico verso una gestione più corretta e adeguata di questo importante problema, non certo meno importante dell’epilessia in quanto a frequenza, gravità e ripercussione sullo stato di salute generale (es. accrescimento, morbilità cardiaca) della paziente RTT.
Case report: Uso di Tandospirone e Fluvoxamina per i problemi respiratori nella Sindrome di Rett
(Dipartimento di Pediatria, Totroey University, Yanago, Japan).
Gli autori presentano il caso di una bambina di 11 anni affetta da Sindrome di Rett e severi problemi respiratori, che è stata sottoposta ad un trattamento combinato con fluvoxamina (inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina) e tandospirone (agonista dei recettori serotoninergici di tipo 1A).
La storia anamnestica indicava che la paziente aveva avuto un normale sviluppo psicomotorio fino all’età di 2 anni e mezzo, dopodiché ha perduto le abilità motorie e comunicative acquisite in precedenza e ha cominciato a manifestare stereotipie manuali. Era in grado di camminare, ma con disprassia della marcia.
Le analisi genetiche hanno evidenziato la presenza di una mutazione del gene MECP2 (mutazione troncante c.763 del gene MECP2).
Dall’età di 4 anni la bambina aveva cominciato ad avere problemi respiratori, generalmente sotto forma di attacchi di iperventilazione o di apnea durante il giorno, associato a ipopnea e frequenti risvegli notturni con crisi di agitazione durante la notte.
La madre riferiva inoltre perdita dell’appetito e ridotta partecipazione ambientale rispetto al periodo precedente l’insorgenza dei disturbi respiratori.
Inizialmente è stata avviata una ventilazione notturna non invasiva, con buon controllo del disturbo notturno, ma scarsa efficacia sui sintomi respiratori diurni.
È stata introdotta terapia con tandospirone al dosaggio di 5 mg/ die e i controlli polisonnografici effettuati dopo un mese dall’inizio della terapia dimostravano una maggiore strutturazione dell’attività elettrica in sonno e una riduzione del numero di episodi di apnee centrali in sonno.
È stata successivamente aggiunta in terapia fluvoxamina fino al dosaggio di 75 mg/die, con una riduzione degli episodi di iperventilazione associata a un miglioramento comportamentale (maggiore partecipazione ambientale). La paziente è stata sottoposta a tale trattamento combinato per undici mesi, senza mostrare alcun effetto collaterale.
I disturbi respiratori rappresentano un’importante problematica nella gestione delle pazienti affette da S. di Rett. Sia la disfunzione respiratoria che le crisi anossiche secondarie preoccupano estremamente le pazienti e le loro famiglie.
La relazione causale tra immaturità del tronco cerebrale/disfunzione neuronale serotoninergica e disordini respiratori nella S. di Rett è ben nota. I recettori della serotonina all’interno del tronco encefalico svolgono un ruolo nel controllo dei processi neuronali responsabili della regolazione della fase finale (di interruzione) del ciclo inspiratorio.
-In alcuni studi è stato esaminato post-mortem il cervello di donne con sindrome di Rett e di topi MeCP2-null (in cui manca MeCP2): i livelli delle amine biogene (serotonina, dopamina, noradrenalina) e dei loro metaboliti sono risultati significativamente ridotti.
-Samaco et al. (USA) inoltre riportarono nei topi MeCP2-null bassi livelli RNA di tirosina idrossilasi e triptofano idrossilasi 2 (enzimi chiave del catabolismo della tirosina e del triptofano, in grado di portare alla formazione di dopamina/noradrenalina e di serotonina, rispettivamente).
-Hodges et al. (USA) hanno dimostrato che topi transgenici con una selettiva mancanza di neuroni serotoninergici mostravano apnee frequenti e severe nel periodo neonatale. Molti di essi morirono, quelli che sopravvissero crescendo andarono incontro ad un miglioramento delle apnee. => Come dimostrato in altri studi la funzione respiratoria nel periodo neonatale dipende in larga misura dai neuroni serotoninergici.
In letteratura si trovano pochi dati relativi all’uso di agonisti serotoninergici (buspirone, tandospirone) per la cura della disfunzione respiratoria delle pazienti Rett.
-Andaku e collaboratori (Brasile) hanno trattato una paziente di 15 anni per 5 mesi con 5 mg di buspirone 2 volte/die (30 mg/ die); la paziente è stata sottoposta al monitoraggio dei movimenti respiratori tramite indicatori del livello di sforzo toracici e addominali, misurazione della saturazione di ossigeno tramite pulsi-ossimetria e misurazione della concentrazione dell’anidride carbonica (CO2) raggiunta nella fase finale dell’espirazione con un catetere nasale. Essi scoprirono che la saturazione media di ossigeno aumentava da 86,9 a 91% e che il periodo in cui la saturazione di ossigeno risultava inferiore al 90% era diminuito del 42,2%. Essi osservarono un importante miglioramento del pattern respiratorio 10 giorni dopo l’introduzione del trattamento con buspirone.
-In un altro report Dunn Henry et al (Canada) una bambina con sindrome di Rett mostrava una diminuzione significativa delle inspirazioni protratte e una normalizzazione del quadro respiratorio durante il trattamento con buspirone.
E gli unici dati sugli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (fluoxetina, fluvoxamina) mostrano risultati contrastanti…
-In uno studio di Temudo e collaboratori (Portogallo) sono stati dosati nel liquor folati, amine biogene e pterine in 25 pazienti con sindrome di Rett e 3 di esse dimostravano bassi livelli dei metaboliti della serotonina. Due di esse sono state trattate con fluoxetina con miglioramento del comportamento in entrambe e in una paziente significativa riduzione delle stereotipie e dell’autoaggressività dopo 1 mese di trattamento.
-Uno studio sperimentale di Cassel e collaboratori (Francia) indica che la proteina MeCP2 e il suo dominio di legame sono indotti significativamente nel cervello di topi adulti normali dopo ripetute iniezioni intraperitoneali di fluoxetina e cocaina per 10 giorni (1 iniezioni al giorno).
-Trattando la paziente con 10 mg di fluoxetina 2 volte al giorno (20 mg/die) la sua iperventilazione e i suoi attacchi di apnea si sono immediatamente ridotti; aggiungendo in terapia buspirone è stato ottenuto un significativo miglioramento.
-Trials più recenti (J Mancini e collaboratori) mostrerebbe invece risultati poco incoraggianti relativi l’uso della desipramina per il trattamento dei problemi respiratori. È stato infatti condotto un trial multicentrico su una casistica significativa (e quindi non solo su singoli casi), con la metodica in atto per gli studi farmacologici che portano a riconoscimenti formali sull’efficacia della sostanza in valutazione. I risultati ci sono stati presentati al IV Congresso europeo sulla Sindrome di Rett e non sono ad oggi pubblicati.
Possiamo quindi affermare che l’uso di agenti serotoninergici (sia agonisti serotoninergici che inibitori della ricaptazione della serotonina) sembra offrire qualche speranza per le disfunzioni respiratorie nella Sindrome di Rett. Ciò nonostante, l’utilità degli agenti serotoninergici per i problemi respiratori deve essere valutata e testata su campioni più ampi.
DA RICORDARE
• I disturbi respiratori sono una caratteristica fondamentale e spesso sottovalutata della Sindrome di Rett. Bisogna conoscere la frequenza respiratoria di ogni paziente e se possibile determinare il volume tidal (VT ) ed il rapporto ventilazione/perfusione polmonare (V/Q). I disturbi respiratori possono già essere presenti a partire dai 3-4 anni di vita.
•Lo stato di ossigenazione è spesso alterato nelle pazienti con Sindrome di Rett: è importante conoscere la saturazione dell’ossiemoglobina (SpO2) e se possibile le concentrazioni delle principali emoglobine non ossigenate (Met-Hb, CO-Hb). Bisogna conoscere lo stato dei gas respiratori nel sangue arterioso, specialmente il valore di PaO2 (<90 mmHg in quasi la metà dei casi e <80 mmHg in quasi 1/4 dei casi).
• È consigliabile uno screening sistematico con polisonnografia nelle pazienti Rett. Le apnee durante il sonno (ostruttive, centrali e miste) devono essere differenziate dalle crisi convulsive.
• In casi con significativa disfunzione respiratoria può essere considerata l’esecuzione di una TAC polmonare ad elevata risoluzione per escludere una pneumopatia interstiziale (RBILD-like).
• La gestione respiratoria della paziente RTT deve essere necessariamente multidisciplinare.
