Nella seconda giornata del Congresso si è parlato di come migliorare la presa in carico delle nostre “bambine dagli occhi belli”: sulla base della loro esperienza e delle loro ricerche a ricaduta assistenziale, alcuni professionisti ci comunicano lo stato dell’arte sull’epilessia, sui trattamenti farmacologici, sulla presa in carico dei disturbi del comportamento, sull’apporto attuale della comunicazione aumentativa, sulla gestione dei disturbi nutrizionali, dell’osteoporosi e delle scoliosi.

Sintesi a cura della Dott.ssa Francesca Labriola

Centro Epilessia Ospedale San Paolo – Milano

La giornata di sabato 6 giugno, del 1° Congresso Europeo per la Sindrome di Rett, è stata dedicata a numerosi interventi relativi a diversi aspetti clinici della sindrome: l’epilessia, la scoliosi, l’osteoporosi, i disturbi dell’alimentazione, i disturbi autonomici. Abbiamo assistito anche a presentazioni relative alla descrizione di aspetti psicologici, comportamentali e cognitivi con alcune proposte di trattamento.

Il primo intervento della mattina intitolato “L’uso dell’epidemiologia per ricostruire il puzzle della Sindrome di Rett” è stato presentato dalla Dott.ssa Leonard, proveniente dal “Telethon Centre for Child Health Research” in Australia; la Dottoressa ha sottolineato l’importanza dei dati epidemiologici raccolti in due diversi database per la Sindrome di Rett: l’Australian Rett Syndrome Database (o AussieRett) e l’InterRett. Il primo raccoglie in modo prospettico dati di pazienti australiane, l’InterRett, invece, è un database internazionale, creato nel 2002, in cui i dati sono raccolti da familiari o clinici; la raccolta dei dati avviene via web e mediante questionari, tradotti in francese, spagnolo, tedesco, italiano, mandarino. Questa presentazione sottolinea il ruolo complementare dei due database nella ricerca, in particolare per la descrizione della variabilità fenotipica nella Sindrome di Rett e per la correlazione genotipo-fenotipo nella stessa.

L’Epilessia nella Sindrome di Rett

La Dott.ssa Bahi-Buisson, del “Necker Enfants Malades Hospital” di Parigi, ha illustrato “Crisi epilettiche e non epilettiche nella Sindrome di Rett”.

Questo intervento, in accordo con i dati della letteratura scientifica, evidenzia che l’epilessia è un sintomo molto frequente e spesso difficile da trattare. L’epilessia varia dal 30% all’80% dei casi, l’età media all’esordio è di circa 4 anni (range tra 0.2 e 27.6 anni) e la frequenza delle crisi sembra età dipendente, con un picco nel gruppo tra i 7 e i 12 anni. La semeiologia delle crisi è varia, le più frequenti sono crisi parziali, miocloniche, generalizzate tonico-cloniche; sono descritti inoltre casi di spasmi infantili. Nel 15-20% dei casi le crisi sono farmacoresistenti.

I farmaci più utilizzati sono la carbamazepina, il valproato e la lamotrigina; si spiega che non esiste un consenso tra gli specialisti, dal punto di vista del trattamento farmacologico, e questo, in parte, è dovuto alla variabilità del fenotipo epilettico nella Sindrome di Rett.

Con il supporto di alcuni video la Dott.ssa Buisson ha sottolineato che, nella Sindrome di Rett, non tutte le manifestazioni parossistiche (manifestazioni con un inizio e una fine improvvisa) hanno un’origine epilettica. Ha mostrato, per esempio, video in cui le bambine presentano episodi con caratteristiche motorie (come cadute, tremori, versione del capo, “scatti” di alcuni segmenti corporei) ed episodi senza caratteristiche motorie (come arresto dell’attività in corso, apnee, dilatazione delle pupille, iperventilazioni, scoppi di riso) che non presentano un correlato critico all’EEG, perché non sono di natura epilettica.

In conclusione afferma che per chiarire la natura delle manifestazioni parossistiche presentate dalle pazienti affette da Sindrome di Rett, e poterne definire il corretto trattamento, risulta indispensabile un monitoraggio Video-EEG prolungato, in cui si registra il comportamento della paziente e contemporaneamente la traccia EEGgrafica.

Alcune presentazioni orali del pomeriggio hanno confermato i dati di questa presentazione con casistiche personali.

La Dott.ssa Pintaudi, del Centro Epilessia Gaslini, di Genova, ha presentato il suo lavoro con lo scopo di caratterizzare il profilo epilettologico e farmacologico in pazienti affette da Sindrome di Rett.

Il campione presentato è costituito da 128 pazienti, con età compresa tra i 4 e i 37 anni, l’85% con mutazione MeCP2, il 5% con mutazione CDKL5 e il 10% senza mutazione. La possibilità di descrivere un campione così numeroso deriva dalla collaborazione di più centri in Italia (Gaslini di Genova, San Paolo e Fatebenefratelli di Milano, Le Scotte di Siena e Spedali Civili di Brescia), i dati sono stati raccolti con l’utilizzo di un questionario.

All’interno del campione l’87% risulta affetto da epilessia, nel 47% dei casi con crisi farmacoresistenti, con età di esordio compresa, nella maggior parte dei casi, tra i 2 e i 5 anni.

Le crisi all’esordio possono essere sia generalizzate che parziali, ma le più frequenti sono le crisi tonico-cloniche generalizzate. I farmaci più utilizzati, in accordo con quanto detto nella presentazione precedente sono: il valproato, la carbamazepina e lamotrigina; l’associazione più efficace sembra quella tra acido valproico e lamotrigina. I farmaci di vecchia generazione sono ancora utilizzati, anche se sembrano meno efficaci rispetto a quelli di nuova generazione, sebbene vengono impiegati nei casi più severi (farmacoresistenti).

Dal punto di vista genetico, ci sono mutazioni MeCP2 più frequentemente associate ad epilessia, mentre non vi sono differenze per quanto riguarda la farmacoresistenza. Le mutazioni CDKL5 hanno un esordio precoce delle crisi e nella maggior parte dei casi sviluppano un’epilessia farmacoresistente.

La Dott.ssa Santucci, del Dipartimento di Scienze Neurologiche di Bologna illustra le caratteristiche epilettologiche di 16 pazienti, di cui 12 affette da epilessia, sottoposte a monitoraggio Video-EEG poligrafia; la presentazione sottolinea alcuni aspetti, tra cui, l’elevata prevalenza dell’epilessia nella sindrome, con notevole impatto sulla gestione familiare, la possibilità di diversa evoluzione/manifestazioni in presenza della stessa mutazione. Inoltre si pone l’attenzione sulla difficoltà nel distinguere episodi epilettici e non epilettici, anche durante una registrazione Video-EEG poligrafia, a tal proposito mostra il caso di un apnea in sonno correlata ad una scarica epilettica fronto-temporale, che facilmente passa inosservata; infine nota che non sempre l’epilessia tende a migliorare nell’ultimo stadio della patologia, come talora è riportato in letteratura, infatti nella sua casistica ci sono due pazienti in cui l’epilessia è esordita e l’EEG è peggiorato nel periodo del passaggio allo stadio IV.

Problematiche osteo-muscolari nella Sindrome di Rett

La Dott.ssa Larsson, del “Department of Clinical and Experimental Medicine” in Svezia ha presentato “Valutazione funzionale e trattamento nell’intervento chirurgico della scoliosi” presentando una casistica di 23 ragazze affette da S. di Rett con scoliosi neuromuscolare, candidate ad un intervento chirurgico ortopedico.

Su 23 pazienti, 19 pazienti hanno completato il follow-up (il follow-up medio è stato di 74 mesi e il range è di 49-99 mesi).

Prima dell’intervento e al follow-up è prevista la valutazione dell’angolo di scoliosi, dell’equilibrio in posizione seduta, dei supporti usati per la posizione seduta su sedia a rotelle, della distribuzione del peso, del tempo necessario per riposarsi. Viene sottolineata l’importanza che i parametri valutati siano sempre gli stessi. Al follow-up sono stati somministrati questionari ai familiari anche con due domande aperte relative agli effetti positivi e negativi dell’intervento.

Viene sottolineata l’importanza di fornire notizie precise e istruzioni ai familiari, prima dell’intervento e dopo l’intervento. La mobilizzazione della paziente avviene il giorno successivo all’intervento.

I risultati di questo studio mostrano l’efficacia del trattamento chirurgico della scoliosi, con un miglioramento di tutti i parametri valutati al follow-up, elencati precedentemente; migliorano inoltre la qualità delle attività quotidiane e l’aspetto estetico delle pazienti.

Tra le comunicazioni orali il Dott. N. Portinaro, dell’“Istituto Clinico Humanitas” di Rozzano (Milano), presenta “Chirurgia funzionale nella Sindrome di Rett”

La Sindrome di Rett è caratterizzata da 4 stadi. Lo stadio 1, “early”, va dai 3-5 mesi a 4 anni, in questa fase le bimbe sono ipotoniche e la chirurgia non è indicata. Lo stadio 2 va da 1 anno a 4 anni, è caratterizzato da regressione neuromotoria, aprassia, disprassia, in questa fase solo talora è consigliato l’intervento.

Lo stadio 3, “plateau” o periodo-pseudostazionario, va dai 6 ai 10 anni circa, è caratterizzato da aprassia, spasticità, retrazioni muscolo-tendinee e scoliosi. Questo è il periodo corretto per intervenire chirurgicamente. Lo stadio 4 >10 anni, “stadio del deterioramento motorio tardivo”, è caratterizzato da riduzione della motilità spontanea e deformità ossee, a questo punto può essere necessaria la chirurgia ricostruttiva con scarsi risultati funzionali.

L’approccio adottato all’Istituto Clinico Humanitas viene definito “Early Multilevel-Minimally Approach” (EMMA), un approccio precoce minimamente invasivo con l’obiettivo di prevenire o ritardare l’instaurarsi di deformità strutturali che caratterizzano lo stadio della regressione.

EMMA 1: tossina botulnica

EMMA 2: aponeurotomie a più livelli (esempio: gastrocnemio)

EMMA 3 (raro): correzione di deformità ossee e di tessuti molli.

La Dott.ssa Rodocanachi, dell’“Istituto Don Calabria” di Milano presenta “Controllo motorio e problemi muscoloscheletrici in 28 ragazze affette da S. di Rett”.

La Sindrome di Rett è caratterizzata da un grave disturbo dell’organizzazione posturo-motoria (il disturbo del controllo del movimento è influenzato dalla disfunzione dei neuroni aminergici a livello del tronco encefalico, che regolano il tono posturale).

Nella sindrome vi è una riduzione dei meccanismi antigravitari e locomotori: assenza del cammino a carponi, deambulazione senza sincinesie pendolari, con rotazione del bacino per l’avvio del passo, ipotonia nella prima infanzia.

I problemi muscoloscheletrici tendono a peggiorare con l’età, riducendo le competenze motorie e l’autonomia delle pazienti.

Viene discussa una casistica di 28 ragazze sottoposte a valutazione clinica neurofunzionale, presso il centro di riabilitazione Don Calabria. Le anomalie muscoloscheletriche e la scoliosi possono coesistere con il mantenimento del cammino dopo l’adolescenza, eccetto in caso di grave ipotonia. Durante la valutazione è emerso che l’impostazione di progetti riabilitativi varia molto da caso a caso, e spesso non sono adeguati alle caratteristiche cliniche delle pazienti; c’è una scarsa soddisfazione da parte delle famiglie con percezione di mancanza di presa in carico riabilitativa degli aspetti motori, frequentemente è inadeguata la prescrizione degli ausili.

Inoltre con l’adolescenza c’è una tendenza ad abbandonare la riabilitazione.

La Dottoressa sottolinea l’importanza di sostenere la deambulazione, con progetti riabilitativi adeguati.

La Dott.ssa Budden, dell’”Oregon Health and Science University” di Portland (USA), ha presentato “Osteoporosi nella Sindrome di Rett”.

La Sindrome di Rett, come noto, è caratterizzata da significativi disturbi neuromotori, stereotipie, deterioramento del linguaggio, disturbi autonomici e difetto nella crescita somatica. La mutazione MeCP2 ha sicuramente un effetto a livello cerebrale, ma l’effetto sull’apparato scheletrico non è noto.

L’osteoporosi è assai frequente nella Sindrome di Rett, a tal punto da poter essere inclusa tra i criteri diagnostici; le bambine con Sindrome di Rett hanno una ridotta mineralizzazione ossea, rispetto a bambini affetti da Paralisi Cerebrale Infantile, di pari peso ed età.

Nella S. di Rett, inoltre, nonostante un’adeguata nutrizione, c’è un evidenza radiologica di osteopenia precoce, il volume osseo è ridotto ed è ridotta anche l’età ossea (valutata con RX della mano).

Non pare vi sia una correlazione tra osteoporosi e capacità di deambulare o uso di farmaci antiepilettici.

Alcune ipotesi eziologiche della osteoporosi nella Sindrome di Rett:

• la mutazione MeCP2 può influire direttamente sulla crescita ossea.
• ridotto tono vagale
• anomala regolazione dei ritmi circadiani e di secrezione ormonale
• i recettori serotoninergici sugli osteoblasti potrebbero essere immaturi.
• MeCP2 mutato probabilmente influisce sui recettori della serotonina.

Poiché l’osteoporosi aumenta il rischio di fratture è indispensabile una corretta diagnosi e un atteggiamento di prevenzione, mantenendo dei buoni livelli nutrizionali, il peso corretto e favorendo l’attività fisica spontanea e durante i trattamenti riabilitativi; in alcuni casi può essere utile supplementare le pazienti con Ca, Vitamina D, K, B6,B12, acido folico, Mg.

è inoltre importante un’accurata valutazione della mineralizzazione ossea prima di un intervento ortopedico e la valutazione dei rischi/benefici rispetto all necessità di interventi chirurgici ortopedici per scoliosi o deformità, problematiche che possono limitare l’attività fisica delle pazienti.

Nutrizione nella Sindrome di Rett

C. Senez della “French National Association” ha presentato “Prevalenza di un disturbo della nutrizione associato all’“Hyper gag” (sindrome sensoriale non orale) in 221 ragazze con Sindrome di Rett: uno studio prospettico a livello nazionale all’interno della French National Association”.

Una scorretta nutrizione/alimentazione è spesso una complicanza che si verifica nel decorso clinico della Sindrome di Rett; vi sono ancora pochi dati relativi alla disfunzione oro-faringea come quella di un anomalo riflesso, chiamato “hyper gag”, che si verifica in risposta allo stimolo cibo (la paziente in risposta ad uno stimolo presenta conati di vomito con bocca spalancata).

Fattori che di solito ostacolano l’alimentazione sono: tosse/aspirazione di liquidi (non frequente), difficoltà a masticare, rigurgiti.

Le pazienti con Sindrome di Rett spesso non avvertono la sensazione della sete, anche quando sono disidratate; i liquidi rimangono a lungo in bocca poi defluiscono lentamente in faringe e possono penetrare in laringe dando la tosse; è opportuno che sia corretta la posizione in cui vengono nutrite: piedi e gomiti devono fare da perno in posizione seduta, oppure si può scegliere la posizione antigravitaria.

La causa più frequente di malnutrizione è il rifiuto ad alimentarsi: per dolore, ad esempio provocato da un’esofagite da reflusso, perché non avvertono la sensazione di appetito, per l’hyper gag.

Lo scopo dello studio è quello di determinare la prevalenza dei disturbi dell’alimentazione, in particolare dell’“hyper gag” e definire eventuali fattori associati, mediante la somministrazione di questionari sottoposti ai familiari.

Sono stati somministrati 221 questionari, per pazienti con età media di 15.67 anni (+ o – 9.4).

L’hyper gag è riportato nel 53.8% dei casi, il reflusso gastro-esofageo (RGE) in trattamento farmacologico è presente nel 21.7% dei casi e il RGE non trattato nel 27.15% dei casi.

L’hyper gag non sembra una condizione età correlata; può essere associato al cambio di gusto di un cibo, al lavaggio dei denti con lo spazzolino, a cibi freddi. È quindi importante stabilire le condizioni associate per poterle modificare o mettere in atto strategie di desensibilizzazione per evitare questo riflesso che ostacola l’alimentazione.

Con un video molto chiaro la Senez mostra che ripetute brevi “esposizioni” al massaggio della cavità orale con spazzolino determinano una riduzione di questo abnorme riflesso, favorendo l’assunzione del cibo.

Sempre nell’ambito della nutrizione, Benigni, dietista in collaborazione con l’Associazione Francese Sindrome di Rett, presenta “Individuare fattori di rischio di malnutrizione nella Sindrome di Rett”.

La malnutrizione viene definita come:

• z score peso/altezza < – 2 (ragazze)
• BMI < 18.5 Kg/m2 (adulte).

Per valutare il fabbisogno nutrizionale nella SR, occorre tener presente delle energie spese con: movimenti del corpo, stereotipie, spasticità, iperventilazione.

In una popolazione costituita da 144 ragazze affette da S. di Rett (fino a 18 anni) e 78 adulte (da 18 a 48) la prevalenza della malnutrizione è del 29%, con valori più alti in età adulta 44.6% rispetto all’età infantile 21%. I fattori di rischio per la malnutrizione sono:

• scarso appetito
• incapacità di nutrirsi autonomamente (perché le pazienti Rett perdono l’uso finalizzato delle mani, presentano stereotipie, deformità osteo-muscolari)
• tosse dopo il pasto o durante
• alterazioni dell’alvo (stitichezza o diarrea).

Sorprendentemente i genitori nel 97% non considerano la figlia “malnutrita”, pertanto è necessario un progetto di sensibilizzazione dei “care giver”.

Disturbi autonomici

Il Dott. C. Pini, del “Centro per la Sindrome di Rett” in Versilia, Italia ha presentato “Variante Hanefeld e CDKL5: descrizione clinica e degli aspetti autonomici in 7 casi”.

La variante Hanefeld della Sindrome di Rett è caratterizzata da esordio precoce delle crisi, ed è associata a una mutazione X-linked del gene CDKL5.

In letteratura sono descritte circa 50 pazienti con questa variante, ma le caratteristiche cardio-respiratorie sono poco note; lo scopo di questo intervento è proprio quello di descrivere le caratteristiche cliniche e cardio-respiratorie di 7 pazienti con questa variante. Le funzioni autonomiche sono state valutate con il Neuroscopio.

Di 7 pazienti, 5 hanno la mutazione CDKL5 e 2 non hanno mutazione; l’età media è di 11 anni (range tra 2 e 26), tutte hanno avuto un esordio precoce delle crisi, nei primi due mesi di vita, e assumono una politerapia; in 4 casi le crisi sono farmacoresistenti.

Dal punto di vista del profilo cardio-respiratorio si è evidenziato che le pazienti Hanefeld senza mutazione hanno un fenotipo “feeble breather” (respiro debole e superficiale) mentre quelle con mutazione CDKL5 un fenotipo “forceful breather” (respiro forzato).

M. Rodhin, del “Department of Woman and Child Health” in Svezia ha sottolineato l’importanza di studiare le funzioni autonomiche delle pazienti Rett con un monitoraggio prolungato.

Fino ad ora, le funzioni autonomiche, principalmente quella cardiaca e respiratoria, sono state studiate con monitoraggi brevi (minuti – massimo un’ora). 15 pazienti sono stati monitorati per una settimana in ambito domestico; i parametri valutati comprendono la frequenza cardiaca, la profondità e frequenza degli atti respiratori, ossimetria.

Tutti i soggetti, come già noto, hanno evidenziato alterazioni respiratorie e cardiache (bradicardia/tachicardia), sia in veglia che in sonno; il dato più interessante riguarda l’importante instabilità nella regolazione autonomica, con valori che variano tra un giorno e l’altro o all’interno della stessa giornata. Altri studi con monitoraggi prolungati sono necessari per descrivere meglio il profilo autonomico nella Sindrome di Rett.

La ricerca

Il Dott. Villard, dell’“Universitè de la Mèditerranèè” di Marsiglia, con la sua presentazione, ha sottolineato l’importanza dell’“intervento farmacologico nella Sindrome di Rett”.

Recenti esperimenti su modelli animali (topi mutati) hanno evidenziato che la riattivazione del gene MeCP2 determina la reversione dei sintomi tipici della Sindrome di Rett ma, a tal proposito, non sono stati pubblicati ancora dati sul follow-up.

Il mondo scientifico è consapevole che la strada verso la terapia genica sostitutiva sia ancora lunga, pertanto risulta indispensabile impegnare le risorse (anche economiche) per individuare trattamenti farmacologici utili ad alleviare alcuni sintomi presenti nella Sindrome di Rett. Una parte considerevole della ricerca, al momento, si è concentrata sui disturbi respiratori.

Viene illustrato il progetto francese “RettCure”, supportato economicamente dalla French Research Agency, nel periodo compreso tra il 2009 e il 2011, con cui prevedono di testare in vivo numerose molecole su topi affetti; per valutarne l’efficacia i topi verranno valutati a livello autonomico, motorio e cognitivo; le molecole più efficaci verranno poi testate a livello cellulare e molecolare.

Il Dott. Laccone, ricercatore proveniente dalla “Medical University” di Vienna ha presentato “Prospettive per la terapia sostitutiva nella Sindrome di Rett” .

Partendo dal presupposto che la Sindrome di Rett è causata dalla perdita della funzione della proteina MeCP2, in laboratorio hanno generato due isoforme di proteine ricombinanti MeCP2 che hanno utilizzato in esperimenti su modelli animali. Entrambe le isoforme delle proteine sono in grado di revertire l’iperacetilazione di H3 e H4K16, marker di disfunzione di MeCP2. Inoltre le due proteine iniettate per via intraperitoneale nel topo sono in grado di superare la barriera emato-encefaica e di legarsi al nucleo dei neuroni, aumentando l’aspettativa di vita dei topi. Il Dott. Laccone conclude dicendo che quanto esposto “potrebbe” aprire una nuova frontiera per la cura nella Sindrome di Rett.

La Dott.ssa Tropea, del “Massachusetts Institute of Technology”, Cambridge (USA) ha presentato un lavoro originale intitolato “Reversibilità dei sintomi in un modello animale di Sindrome di Rett”.

Questo intervento parte dalla spiegazione che la Sindrome di Rett è causata dalla mutazione del gene che codifica per una proteina che si chiama methyl CpG-binding protein 2 (MeCP2) e dall’ipotesi che il deficit di tale proteina determini un deficit di maturazione di sinapsi e circuiti nella corteccia cerebrale di un topo “affetto” (MeCP2 null). Questa ipotesi è confermata, ad esempio, dal fatto che in questi topi vi sia una riduzione in ampiezza del potenziale sinaptico di neuroni corticali motori.

Altri studi hanno dimostrato che l’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) ha un ruolo importante nella stabilizzazione e maturazione delle sinapsi corticali.

Semplificando, i ricercatori hanno ipotizzato che un “upregulation” (aumento) dell’IGF-1 possa determinare la reversibilità dei sintomi di un topo affetto. Il trattamento sistemico di un giovane topo affetto, con un frammento attivo di IGF-1, ha determinato modificazioni a livello del sistema nervoso centrale (per esempio l’aumento di ampiezza del potenziale sinaptico) avvicinandosi alle caratteristiche di un topo non mutato. Inoltre con questo trattamento è aumentata l’aspettativa di vita del topo mutato e si è assistito ad un miglioramento della frequenza cardiaca, respiratoria e della locomozione. Questi risultati suggeriscono che il trattamento con IGF-1 potrebbe essere efficace nella Sindrome di Rett e in altre patologie del sistema nervoso centrale caratterizzate da ritardo nella maturazione sinaptica.

Aspetti emotivi e cognitivo-comportamentali

La Dott.ssa S. Budden, dell’“Oregon Health and Science University” di Portland (USA) ha presentato “Emozione e comportamento nella Sindrome di Rett”.

Nella prima parte della presentazione evidenzia che alla base dei comportamenti e delle emozioni vi sono componenti anatomiche, neurofisiologiche e biochimiche.

MeCP2 influisce sull’immaturità del tronco encefalico e determina una ridotta funzione e crescita cerebrale, ad esempio la Sindrome di Rett si associa a ridotta crescita cerebrale e ridotta perfusione e consumo di ossigeno (evidenziato con PET). Dal punto di vista neurofisiologico vi sono pattern EEG patologici, disfunzioni del sonno, disfunzioni autonomiche correlate ad un ridotto tono vagale. Per quanto riguarda la biochimica vi è un aumento del glutammato, delle beta endorfine, una riduzione di amine biogene e acetilcolina.

La Dott.ssa Budden ripercorre poi le diverse fasi dello sviluppo delle pazienti affette da Sindrome di Rett individuando i principali comportamenti età correlati.

Nelle prime fasi dello sviluppo (0-1 anno) le bambine con Sindrome di Rett vengono descritte come tranquille, passive, con pianto e suzione ipovalidi, in età prescolare (1-4 anni) si assiste ad una fase di regressione con perdita di alcune competenze fondamentali, quali il linguaggio e l’utilizzo delle mani, e all’esordio di stereotipie. Frequentemente compare irrequietezza, irritabilità e agitazione, le bambine spesso urlano, tirano i capelli, mordono o picchiano; si associa iperattività, il cammino è caratterizzato da passi rapidi e irregolari e/o deambulazione sulle punte.

In età scolare (5-10 anni) diventano evidenti anche i disturbi del sonno, con brevi scoppi di riso, urla o disturbi del respiro, è evidente il deficit attentivo e l’iperattività.

In età preadolescenziale (>10 anni) si lamentano a voce alta e urlano come se fossero infastidite da qualcosa, talora in modo ciclico. Le adolescenti possono presentare sintomi depressivi, come labilità emotiva, sonnolenza, perdita di appetito, calo ponderale, riduzione degli interessi e improvviso pianto, aggressività.

La Dott.ssa Budden sottolinea l’importanza di una corretta diagnosi dei sintomi psichiatrici (se si tratta di sintomi depressivi, ansiosi, psicotici) e di un’accurata diagnosi differenziale, questo comporta valutare se i sintomi psichiatrici o comportamentali presentati da una paziente possano dipendere da situazioni mediche concomitanti: reflusso gastro esofageo, dolori mestruali, dolori osteo-muscolari (spasmi distonici, fratture), costipazione, disturbi del sonno come apnee, ipotiroidismo. È necessario inoltre escludere l’influenza di fattori ambientali: impossibilità di esprimersi, cambiamenti di scuola, care-giver, ridotti contatti sociali, abusi.

Il trattamento consiste nel trattare la causa medica associata o modificare i fattori ambientali, qualora si tratti di un sintomo puramente psichiatrico si possono usare trattamenti farmacologici: stabilizzanti del tono dell’umore (carbamazepina, acido valproico), antidepressivi e ansiolitici.

La Dott.ssa R. A. Fabio, dell’Università Cattolica di Milano, ha presentato “Potenziamento cognitivo e comunicazione: una proposta multimediale”.

In letteratura non esistono dati relativi all’utilizzo di strumenti multimediali computerizzati nella Sindrome di Rett, anche se si ritiene che questi possano avere un ruolo importante nell’apprendimento delle bambine affette, aumentando l’attenzione e la motivazione delle stesse.

La Dott.ssa Fabio riporta la sua esperienza con 12 pazienti affette da Sindrome di Rett, tra i 10 e 20 anni, coinvolte in un intervento psicoeducazionale basato sul potenziamento cognitivo mediante strumenti multimediali. I risultati preliminari indicano che, nell’ambito dell’apprendimento, l’approccio multimediale permette di ottenere performance migliori (un comando dato con uno strumento computerizzato che abbina suoni e immagini è più efficace di un comando dato in modo tradizionale) ed è utile quando siano presenti deficit attentivi.

Altri aspetti

Il Dott. Smeets del “Department of Clinical Genetics” dell’Università di Maastricht, Olanda, ha presentato “Dall’adolescenza all’età adulta: nuove frontiere”

Nella Sindrome di Rett, a partire dall’adolescenza, si assiste ad un deterioramento delle performance motorie mentre le competenze comunicative/relazionali rimangono discretamente preservate (B.Hagberg).

Il contributo dei familiari nella gestione a lungo termine risulta essenziale.

I “sintomi” principali nella Sindrome di Rett sono:

• sintomi corticali: ritardo mentale, epilessia
• sintomi extrapiramidali – distonie: atassia, aprassia, stereotipie ma anche deformità ortopediche secondarie e contratture
• segni del tronco encefalico: a) agitazione, sonnolenza diurna, risvegli notturni; b) irregolarità del ritmo respiratorio e problematiche relative agli “arousal”; c) sintomi disautonomici: estremità fredde e cianotiche, deficit della nocicezione, squilibrio simpatico-vagale.

L’epilessia è, tra gli aspetti medici, uno dei più preponderanti; rispetto al menagement è già stato detto in precedenti interventi.

Per l’agitazione occorre evitare le situazioni scatenanti, può essere utile la musicoterapia, un “time out” in deprivazione sensoriale, un trattamento farmacologico con risperidone e/o pipamperam a basse dosi 2 volte/die.

Per i disturbi del sonno:

• melatonina e/o pipamperam o risperidone per reolarizzare il ritmo circadiano sonno-veglia
• pipamperam se prevale l’agitazione durante il sonno
• L-triptofani se vi sono difficoltà di addormentamento
• CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) per problemi di arousal
• Studio polisonnografico è indicato.

I disturbi respiratori portano ad alcalosi o acidosi cronica respiratoria. Esistono 3 fenotipi:

• Forceful breather: in cui le pazienti hanno un’espirazione forzata, aumentano i livelli di pCO2, si ha alcalosi respiratoria, dispendio energetico e un basso BMI (Body Mass Index). Il trattamento prevede: Carbogen (5-40% di CO2 in O2), far rirespirare la loro aria, supplementazione calorica, BiPAP (non c’è esperienza)
• Feeble breather: ventilazione inadeguata per lungo tempo, in cui aumenta la pCO2, c’è acidosi metabolica, sonnolenza, elevato BMI. Il trattamento prevede attività fisica, teofilline, controllo del peso, BiPAP di notte, evitare oppioidi e benzodiazepine
• Apneustic breather: inadeguata espirazione di CO2. Il trattamento prevede il buspirone o BiPAP.

Si segnala anche la manovra di Valsalva, che determina importante dispendio energetico, e mima una crisi epilettica.

Dal punto di vista nutrizionale bisogna considerare, come già detto, il notevole dispendio energetico di queste pazienti per l’attività motoria incessante, il respiro forzato, la manovra di Valsalva, l’iperpnea; va tenuto presente che oltre che energia richiedono acqua, bisogna valutare l’equilibrio acido-base e l’osteoporosi.

Nel corso dello sviluppo, le problematiche mediche relative alla sindrome sono molteplici, pertanto viene sottolineata l’importanza di una gestione multidisciplinare di queste ragazze: è necessario l’intervento del cardiologo, neurologo, pneumologo, nutrizionista, anestesista, endocrinologo.

Il contributo dei familiari nella gestione a lungo termine risulta essenziale.

C. Einspieler “Istituto di psicologia, Università di Graz”, Austria, ha presentato: “Il tipo di mutazione MeCP2 è correlato ad un esordio precoce dei sintomi?”

Sebbene un normale sviluppo psicomotorio nei primi mesi di vita sia uno dei criteri diagnostici della Sindrome di Rett, alcuni studiosi ritengono che il disturbo dello sviluppo si evidenzi più precocemente di quanto si ritenga.

L’analisi dettagliata di video “domestici” ha chiaramente dimostrato che le prime manifestazioni sono evidenti già nei primi mesi di vita. Lo scopo dello studio è quello determinare una correlazione tra tipi di mutazioni MeCP2 e manifestazioni precoci. Hanno analizzato video di 16 bambine con differenti mutazioni, valutando movimenti spontanei, postura e comportamento nei primi 4 mesi di vita. Dall’analisi è emerso che i primi segni patologici riguardano la qualità dei movimenti spontanei (general movements), alterati in tutte le bambine, la rigidità posturale, la protrusione prolungata della lingua, l’asimmetria nell’apertura e chiusura degli occhi. La correlazione genotipo-fenotipo ha evidenziato che le mutazioni associate ad un fenotipo più severo, R168X e R255, sono anche quelle associate all’esordio precoce dei sintomi.