Per comprendere il comportamento dei pazienti con Sindrome di Rett occorre conoscere le basi biologiche di tali comportamenti e considerare i seguenti fattori, prima che vengano stabilite le modalità di gestione e trattamento dei pazienti:

1. interazione tra geni, encefalo e comportamento, focalizzando l’attenzione in particolare sugli effetti delle mutazioni a livello dell’infrastruttura biologica di emozioni e comportamento nei soggetti con Sindrome di Rett e discutendo quindi le manifestazioni comportamentali legate all’età
2. considerare le modificazioni del comportamento legate all’età
3. sottolineare l’importanza del riconoscimento di cause mediche o organiche che potrebbero esprimersi con disordini comportamentali
4. la gestione del paziente deve includere interventi terapeutici e medici.

È ormai noto che le anomalie emozionali e comportamentali sono associate a modificazioni neurochimiche a livello delle sinapsi delle regioni cerebrali corticali e sottocorticali. Alterazioni della funzione sinaptica, che si trovano anche in associazione ai difetti di Mecp2, contribuiscono alla fisiopatologia dei disordini neuropsichiatrici severi.

Numerosi approcci di indagine suggeriscono, nei pazienti con sindrome di Rett, la presenza di anomalie a livello di neurotrasmettitori cerebrali. Di queste anomalie, le più note coinvolgono: glutammato, GABA, norepinefrina, serotonina e dopamina.

I principali disordini comportamentali nella sindrome di Rett sembrano derivare da modificazioni intrinseche ai sistemi monoaminergici, come dimostrato da alcuni studi di ricerca pubblicati.

È riconosciuto che i livelli di cortisolo sono elevati in caso di ansia e di stress e in un modello di topo Rett è risultato elevato anche il livello di CRF (corticotrophin release factor). Con la maturità si osservano inoltre segni di ansia e/o depressione.

Le ricerche inoltre dimostrano elevati livelli di beta-endorfine e glutammato, mentre i livelli delle amine biogene risultano essere decrescenti con l’età e sono bassi i livelli di BDNF, sostanza P e acetilcolina.

Studi radiografici dimostrano alti livelli di ligando per i recettori della serotonina di tipo I e II nel tronco encefalico, che riflettono l’immaturità neuronale.

Nella sindrome di Rett le modificazioni comportamentali si notano nei primi 2 anni: si osserva il passaggio dalla tranquillità con apatia e sonnolenza, alle manifestazioni di irritabilità, ansia, carenza di sonno, crisi di pianto, bruxismo, ritiro sociale fino alla perdita del linguaggio e delle abilità manuali, comparsa delle stereotipie alle mani. Le basi biologiche di tale fase regressiva non sono ancora note. Dopo tale fase regressiva un significativo numero di pazienti (all’incirca il 50%) sviluppa anomalie comportamentali. Nei bambini più piccoli di età compresa tra 5 e 10 anni i comportamenti più compromettenti sono: tricotillomania, urlare, pungere, colpire, sintomi d’ansia, disattenzione e iperattività. Nei soggetti di età puberale, negli adolescenti e nelle ragazze di età compresa fra 10 e 20 anni sono stati osservati più frequentemente: tristezza, insonnia, scarso appetito, calo ponderale, perdita di interesse in attività precedentemente interessanti, crisi di pianto immotivato, sintomi simil-depressivi. Questi comportamenti inoltre interferiscono con gli interventi terapeutici ed educativi; tuttavia il medico clinico è in grado di provvedere ad una corretta gestione medica in tale contesto di modificazioni neurochimiche.

La compromissione funzionale del sistema nervoso autonomo si manifesta nelle modalità comportamentali classiche della sindrome di Rett, come nei numerosi e diversi tipi di disturbi respiratori, agitazione, attacchi di panico o simili, disordini del risveglio e del sonno, modificazioni del tono dell’umore, strabismo intermittente, tremori, ‘jerks’ miocloniche, anomalie dell’attività motoria e disfunzioni gastrointestinali. Altri effetti noti sono: turbe vasomotorie, irregolarità del ritmo cardiaco e fluttuazioni della pressione arteriosa. Molti di tali sintomi non sono facili da trattare solo attraverso una terapia farmacologica e necessitano di interventi terapeutici aggiuntivi.

Comportamenti indesiderati potrebbero essere inoltre il risultato di condizioni cliniche o organiche non riconosciute come crisi epilettiche, problematiche odontoiatriche, infezioni auricolari, reflusso gastroesofageo, stipsi, litiasi biliare o renale, fratture, spasmi distonici notturni, disturbi mestruali, apnee del sonno e sonnolenza diurna. Scopo del clinico deve essere quello di porre una diagnosi corretta e di impostare quindi un trattamento adeguato.

Nelle ragazze più grandi e nelle giovani donne è importante differenziare i periodi di tristezza o solitudine secondari a fattori ambientali come cambiamenti scolastici, sostituzione dei caregivers, perdita dei contatti sociali e dei coetanei da quelli che potrebbero rappresentare invece una vera e propria depressione biologica.

Agitazione e reazioni negative, se osservati in periodi di cambiamento della ruotine quotidiana delle pazienti, dovrebbero allertarci nel considerare la possibilità di un abuso non riconosciuto. A causa dell’impossibilità delle pazienti a comunicare, tali ipotesi sono spesso sottovalutate, mentre andrebbero sempre considerate. Programmi aumentativi volti ad aiutare la persona a comunicare possono essere un’opportunità per capire le emozioni e i sentimenti di queste pazienti.

Affrontando queste problematiche con la famiglia, con i caregivers e con i terapeuti dei centri specializzati, si può ottenere un miglioramento significativo nella qualità di vita delle bambine. È noto il lavoro di un team di esperti ben istruiti nell’affrontare tali problematiche risulta essere la via migliore per la gestione delle modificazioni emozionali e dei comportamenti-problema emergenti con metodologie comportamentali, rispetto ad un trattamento farmacologico isolato.

 

Sarojini Budden MBBS, MD, FRCP (C), FAAP

È Pediatra e Professore Associato della Community Health Systems and Family Nursing at Oregon Health and Scienze University. È stata fondatrice e Direttore del Pediatric Development Program at Legacy Emanuel Children’s Hospital e della Pediatric Consultant to the Providence Neurodevelopement Center for Children. In passato è stata Direttore dell’Oregon Pediatric Society.

 

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L’importanza dei Disturbi autonomici

NEUL Jeffrey MD, PHD

I disturbi autonomici concernono il respiro, il ritmo cardiaco, la temperatura di mani e piedi, la sudorazione, l’apparato gastrointestinale.

Respiro: iperventilazione

Essa peggiora in situazione nuove o di ansia. Può essere molto stressante per i genitori e può interferire con l’alimentazione e le funzioni sfinteriche. È in valutazione la possibilità di modificarla con il nitrossido

Respiro: Holding –apnea

Può essere prolungata e portare a labbra blu ed ipossigenazione. Talvoltaè associata a fenomeni caratteristici nelle bambine Rett, quali estensione o rigidità degli arti superiori o inferiori o ad arretso psicomotorio. È prevalente in veglia e può compromettere la qualità della vita delle bambine. Può essere quantificata con l’applicazione di un corsetto che ne registra la presenza.

Nel modello animale (topo wildtype, mutant) sono presenti anomalie varie, simili a quelle riscontrabili nelle nostre bambine, specie l’iperventilazione. Ciò ha permesso studi farmacologici, di grande interesse; nel topo infatti il respiro è migliorato da vari trattamenti: la serotonina lo rende più regolare e diminuisce le apnee; il GABA ha effetto simile; la combinazione dell’aumento della serotonina e del GABA induce ulteriori miglioramenti; la norepinefrina diminuisce il numero delle apnee.

Le opzioni terapeutiche per le bambine appaiono pertanto maggiori, anche se sinora non si è pervenuti all’individuazione di trattamenti di efficacia provata. Sono in studio il diossido di carbonio per l’iperventilazione, le maschere respiratorie per le apnee, la serotonina, il buspirone, il Prozac ed altri SSRI per le manifestazioni correlate all’ansia e per le apnee. Ad oggi i farmaci più interessanti appaiono essere:

• Gli inibitori dell’ anidrasi carbonica (Diamox, Topamax, Zonegran)
• I farmaci attivi sul GABA ( Valium, Ativan o altre Benzodiazepine)
• Gli oppioidi antagonisti (Naltrexo-ne, Naloxone)

Problemi del ritmo cardiaco: Prolungamento QTc

Oggetto di particolare valutazione da parte della Heart Rhytm Society (medmovie.com), il prolungamento del QTc è presente nel 20% delle bambine; aumenta il rischio di ritmo cardiaco instabile, sino a portare, in una minoranza di casi, a morte improvvisa. È presente nel modello animale, in cui una forte stimolazione può indurre ad aritmie cardiache fatali. La terapia con beta-bloccanti non è utile a prevenire la morte improvvisa, mentre il blocco dei canali del sodio con i farmaci antiepilettici di vecchia generazione(come la dintoina) previene le aritmie. Pertanto si discute sull’opportunità di ECG ogni anno o a differente intervallo a seconda dell’età. Certamente è importante evitare i farmaci che sono noti prolungare il QTc: essendo numerosi i farmaci a tale rischio, è consigliabile chiedere al proprio medico indicazioni su ciò (per completezza di informazione, tale elenco è stato fornito dal Dr. Alessandro Rimini, cardiologo dell’Istituto G Gaslini, ed è reperibile nel capitolo da lui scritto nel libretto “La Sindrome di Rett”, edito dall’A.I.R. nel 2010).

Anomalie della temperatura a mani e piedi – Disturbi vasomotori

Più bambine presentano estremità bluastre e fredde oppure, rosse e calde, anche ad intermittenza. Non è nota una valida terapia per questi disturbi. In alcuni casi di maggior rilievo è stata effettuata la simpatectomia, senza evidenti benefici: pertanto essa non è raccomandata.

Sudorazione

Essa è utile per regolare la temperatura corporea. In caso di sua disfunzione si può avere il rischio di surriscaldamento e quindi un “colpo di calore”, che, nei casi di estrema gravità può portare ad uno stroke da caldo. È bene quindi monitorare la sudorazione nelle pazienti con tale disfunzione, al fine di attuare le manovre di contenimento delle complicazioni possibili.

Scialorrea

Alcune bambine presentano a fasi una scialorrea di intensità fluttuante. Può essere controllata con anticolinergici quale l’atropina, dando 1 goccia della preparazione oftalmica sulla lingua (è segnalata una possibile efficacia anche del robinolo glicopirrolato,, ma la frequente comparsa di stipsi e ritenzione urinaria ne limita l’uso clinico).

 

NEUL Jeffrey, MD, PHD

È Professore Associato nel Dipartimento di Pediatria, Sezione Neurologia, Baylor College of Medicine; è aiivo anche al Jan and Duncan Neurological Research Institute, Texas Children Hospital; è Direttore del Blue Bird Circle Rett Centre.

 

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Aspetti di nutrizione nella sindrome di Rett

Suzanne Geerts MS, RD, LD

Una sana alimentazione si traduce in effetti benefici sulla crescita, sul metabolismo basale con aumento dell’energia corporea e sulla risposta immunitaria e salute fisica, in quanto conferisce all’organismo risorse utili ad affrontare eventi stressanti come malattie, incidenti e interventi chirurgici. Pertanto un regime alimentare sano e corretto risulta essere un fattore protettivo per il benessere fisico e psichico dei pazienti, poiché dotato anche di risvolti psico-sociali positivi.

I nutrienti di base necessari alla salute sono rappresentati da:

1. carboidrati (fonte di energia, vitamine e sali minerali)
2. proteine (necessarie alla formazione e alla riparazione dei tessuti e a fronteggiare gli agenti infettivi)
3. lipidi (importante fonte di calorie e vettori di sostanze nutritive)
4. vitamine (elementi vitali che promuovono le reazioni chimiche corporee e rivestono un ruolo protettivo nei confronti delle infezioni)
5. minerali (costituenti essenziali delle strutture corporee e fattori di molte reazioni chimiche)
6. acqua (componente dell’88% del corpo umano, essenziale per le funzioni corporee di base e per il trasporto dei nutrienti)
7. fibre alimentari.

Particolare attenzione andrebbe rivolta ad evitare nella dieta un eccesso di vitamine liposolubili (A, D, E, K), potenzialmente tossiche, e di ferro, che può promuovere la stipsi. Analogamente, l’apporto calorico non deve essere eccessivo, poiché causa altrimenti di obesità e di complicanze endocrino-metaboliche severe.

È importante, inoltre, che i bambini seguano un regime alimentare sano sia a casa che a scuola e durante le attività ricreative extrascolastiche o pomeridiane.

Nella sindrome di Rett i più comuni fattori di rischio nutrizionale sono:

• problemi gastrointestinali (difficoltà di masticazione, reflusso gastroesofageo, aerofagia, stipsi, meteorismo, ecc)
• scarso accrescimento nonostante un buon appetito
• allergie alimentari ed intolleranze
• avversione ad alcuni cibi (“picky eaters”)
• recente calo o incremento ponderale
• limitata autonomia personale di base con difficoltà o impossibilità a nutrirsi autonomamente
• osteopenia o bassa densità minerale ossea
• scarsa igiene dentale
• malnutrizione
• interazioni tra farmaci ed alimenti
• difficoltà socio-economiche
• obesità
• scoliosi.

Gli approcci nutrizionali nella sindrome di Rett includono:

• diete ipercaloriche ed iperproteiche
• modificazioni della consistenza dei cibi a seconda delle esigenze delle pazienti
• integratori, quando necessari (esistono in commercio prodotti specifici per diverse esigenze, ad esempio in caso di intolleranza al lattosio o malassorbimento celiaco)
• favorire l’assunzione di una posizione corretta
• incentivare un’adeguata idratazione
• controllo dei sintomi gastrointestinali (come stipsi e reflusso gastroesofageo)
• programmi nutrizionali specialistici a seconda delle esigenze (gastrostomia,nutrizione parenterale, ecc)
• promuovere l’accrescimento staturo-ponderale
• preparazione ad eventuali interventi chirurgici (ad esempio per la scoliosi)
• compensare le maggiori richieste nutrizionali tipiche della fase puberale
• prevenire l’insorgenza di obesità nella vita adulta.

La cura dell’aspetto alimentazione nella bambine con sindrome di Rett è fondamentale per favorire lo sviluppo ed evitare la perdita del piacere ad alimentarsi e della capacità di scelta e per promuovere l’interazione sociale e il raggiungimento di una soddisfacente autonomia personale di base.

Il pattern di crescita delle pazienti va valutato periodicamente attraverso misure antropometriche, curve di crescita, plicometria e raccolta della storia alimentare anamnestica.

In particolare va monitorato l’accrescimento staturale, ponderale e relativo alla massa muscolare e scheletrica durante le fasi di pubertà ed adolescenza, che rappresentano un periodo dinamico di rapido sviluppo, caratterizzato da maggiori esigenze e richieste nutrizionali rispetto ad ogni altro periodo della vita. In generale va ricordata la tendenza della pazienti Rett a raggiungere livelli di accrescimento staturo-ponderale inferiori rispetto alla popolazione generale. Pertanto, esistono apposite curve di crescita che devono essere utilizzate come parametri di riferimento per valutare nel tempo l’accrescimento staturo-ponderale delle bambine Rett.

Oggi le tecniche e terapie innovative disponibili (specifici prodotti alimentari, maggiore varietà di alimenti, integratori, tecniche di nutrizione alternativa) consentono alle nostre pazienti di ottenere una migliore qualità di vita rispetto al passato.

Contribuiscono inoltre al raggiungimento di una soddisfacente qualità di vita, oltre ad una sana alimentazione, anche tutti gli ulteriori programmi riabilitativi, quali fisioterapia, acquaticità, musicoterapia, logopedia ed attività ludiche e ricreative di vario tipo.

 

Suzanne Geerts, MS, RD, LD

Dietologa attiva nei Disordini del metabolismo e nella disabilità presso l’Università di Alabama in Birmingham. Per 10 anni ha collaborato con l’UAB Civitan Rett Syndrome Clinic. È membro di Rett Syndrome Natural History Study from Rare Diseases Clinical Research Network and National Institutes of Health. È consulente professionale per l’Institutional Rett Syndrome Foundation e è autrice di numerose pubblicazioni sul tema della crescita e della nutrizione nei pazienti con sindrome di Rett.

 

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Nutrizione e disturbi gastrointestinali nella sindrome di Rett

Kathleen Motil MD, PhD

Tra le domande più comuni delle mamme di pazienti affette da sindrome di Rett, sono molte quelle che evidenziano la presenza di problematiche gastrointestinali, che sembrano infatti colpire il 92% delle pazienti. In particolare, nel 63% delle pazienti si osserva incoordinazione tra masticazione e deglutizione, il 38% delle pazienti manifesta reflusso gastroesofageo, il 14% presenta ritardato svuotamento gastrico, nel 3% sono presenti disordini del tratto biliare, mentre nell’80% sono presenti stipsi e meteorismo.

La gestione ottimale delle pazienti deve avere tra gli obbiettivi principali quello di riconoscere i problemi gastrointestinali spesso associati alle mutazioni del gene Mecp2 e quello di comprendere quale sia il corretto approccio per la diagnosi e per il trattamento di tali disturbi.

I principali disordini gastrointestinali associati alla sindrome di Rett sono:

1. Problemi di masticazione e deglutizione

Le difficoltà nella masticazione possono derivare da abilità motorie orali carenti o da scarsa coordinazione del muscolo linguale, mentre una disafgia può essere secondaria a stasi faringea di solidi e/o liquidi così come ad aspirazione di liquidi nei polmoni e nelle vie aeree.

Il trattamento logopedico risulta efficace sui disordini delle abilità motorie orali.

2. Reflusso gastroesofageo

La malattia da reflusso gastroesofageo è una malattia di interesse gastroenterologico causata dal reflusso nell’esofago, e quindi nella cavità orale, del contenuto dello stomaco. Tale condizione clinica riconosce diverse possibili cause, tra cui: scarsa motilità esofagea o gastrica, malattie sistemiche come il Lupus Eritematoso Sistemico, terapie farmacologiche, altre cause. I sintomi principali associati al reflusso gastroesofageo nel bambino sono: irritabilità, risvegli notturni, vomito, eruttazione, rigurgito, tosse e respiro sibilante. Gli strumenti utili alla diagnosi sono la raccolta della storia anamnestica, pHmetria esofagea, manometria esofagea, endoscopia con biopsia e studio dello svuotamento gastrico. Si tratta di una condizione clinica che è molto importante trattare non soltanto per mandare in remissione la sintomatologia, ma anche allo scopo di prevenire gravi complicanze, come esofagiti, ulcere esofagee, stenosi, trasformazione in esofago di Barrett e aspirazione i cibo nelle vie aree. Il trattamento prevede:

• dieta (con riduzione di alcuni cibi favorenti la condizione di reflusso, come cioccolato, caffè, ecc)
• assunzione di una corretta posizione (non coricarsi nei 30 minuti successivi al pasto, elevare la testa sul piano del letto di 45° durante il riposo)
• terapia farmacologica con inibitori di pompa protonica o antiacidi o anti-H2 e con pro cinetici
• eventuale terapia chirurgica (intervento di fundoplicatio).

3. Malattie delle vie biliari

Tra i disordini delle vie biliari è possibile talvolta osservare colecistiti, colelitiasi e discinesia biliare. Tuttavia la frequenza di tali disordini nelle pazienti con sindrome di Rett è simile alla loro frequenza nella popolazione generale. Essi si riscontrano più frequentemente nelle bambine più grandi, che manifestano come sintomo dominante il dolore addominale.

4. Meteorismo

La stasi di aria in stomaco e intestino, responsabile di distensione addominale importante, può derivare da aerofagia, malassorbimento (ad esempio in caso di morbo celiaco, intolleranza al lattosio, infezioni da Giardia lamblia, etc) e stipsi. Il meteorismo è a sua volta responsabile di aerofagia, eruttazione, distensione addominale, addominalgie di tipo crampiforme, meteorismo, diarrea e scarso appetito. La diagnosi si ottiene tramite la raccolta anamnestica unitamente ad indagini laboratoristiche su sangue e feci, radiografia addome, breath test all’idrogeno ed endoscopia con biopsia. Si tratta di una condizione clinica da trattare, in quanto è importante la prevenzione di eventuali complicanze, tra cui la più grave, seppur rara, è rappresentata dal pneumoperitoneo. Il trattamento prevede:

• trattamento dietetico (ad esempio dieta priva di glutine per il morbo celiaco)
• terapia farmacologica a base di simeticone, antibiotici (come il metronidazoolo), probiotici e lassativi.

5. Stipsi

La stitichezza o stipsi è un disturbo consistente nella difficoltà di svuotare in tutto o in parte l›intestino, espellendone le feci. Essa può essere secondaria a cause funzionali e strutturali (come stenosi, volvoli, ecc), neuromuscolari (come il morbo di Hirchsprung), endocrinologiche (come ipotiroidismo) e farmacologiche (codeina, fenitoina). La stipsi si manifesta con meno di 2 evacuazioni a settimana, modificazioni della consistenza delle feci (solitamente aumentata), sangue nelle feci, distensione e dolore addominale, meteorismo, infezioni delle vie urinarie, vomito e rifiuto del cibo. La diagnosi si ottiene attraverso la raccolta della storia anamnestica associata a radiografia dell’addome, manometria rettale, biopsia rettale e colonscopia. Il trattamento prevede:

• dieta ricche di fibre (frutta, verdura), frutta ricca di sorbitolo e probiotici
• terapia farmacologica a base di glicole polietilenico, supposte, enteroclismi
• attività fisica.

6. Gastroparesi

7. Osteopenia

L’osteopenia, condizione clinica caratterizzata dalla presenza di un basso contenuto minerale scheletrico, tende a peggiorare con l’età e con l’aumento dei fattori di rischio per fratture. Questi ultimi includono magrezza, terapie anticonvulsivanti e immobilità/allettamento. Ai fini diagnostici occorre ricorrere alla densitometria ossea o esame DXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry), una tecnica attraverso la quale, utilizzando l’emissione a 2 livelli energetici di fasci di raggi X a bassissima dose di radiazioni, è possibile valutare la densità ossea. Le strategie terapeutiche comprendono la supplementazione di calcio e vitamina D nella dieta e la terapia con bifosfonati, che inibiscono il riassorbimento osseo.

Metodi di nutrizione alternativa e gestione del bottone gastrostomico

Metodiche nutrizionali alternative risultano indicate in caso di:

• scarso accrescimento ponderale
• BMI inferiore al 5° centile
• disordini di masticazione e deglutizione come aspirazione e rischio di polmoniti ab ingestis
• esigenze/ richieste familiari (ad esempio in caso di rifiuto di cibo, problemi di somministrazione di liquidi o farmaci).

Esistono diverse tipologie di tecniche per la nutrizione alternativa, tra cui:

• metodiche a breve termine (sondino nasogastrico o nasodigiunale)
• metodiche a lungo termine (gastrostomia o gastrodigiunostomia).

Nella gestione della gastrostomia occorre porre particolare attenzione ad eventuali:

• emorragie da tessuto di granulazione o da erosione gastrica
• eruzione cutanea da flogosi, allergia (ad esempio da terapia topica steroidea) o infezioni
• perdite
• malfunzionamento
• dislocazione.

I disturbi gastrointestinali sono molto comuni nelle pazienti affette da sindrome di Rett.

È di fondamentale importanza una loro corretta individuazione e diagnosi sia per favorire la remissione della sintomatologia sia a fini preventivi di eventuali complicanze. Pertanto, ogni sintomo che produca preoccupazione nei genitori di queste bambine vale la pena di essere indagato, allo scopo di non sottovalutare tali problematiche, fonte di disagio per le nostre pazienti.

Kathleen Motil, MD, PhD

Professore Associato di Pediatria e ricercatore nel USDA/AR Children’s Nutrition Research Center del Baylor College of Medicine. Lavora inoltre come Pediatra Gatroenterologo nella Sezione di Gatroenterologia e Nutrizione del Texas Children’s Hospital, Houston. La sua ricerca si focalizza sulla crescita e nutrizione dei pazienti pediatrici affetti da malattie rare, inclusa la sindrome di Rett. Ha condotto numerose ricerche sulla dieta e sulla richiesta proteica, sulle disfunzioni delle abilità motorie orali e gastrointestinali e sulla gastrostomia nelle pazienti con Sindrome di Rett. Attualmente compie studi di ricerca sull’osteopenia e sul ruolo della dieta integrata con calcio nella normalizzazione della densità minerale ossea. Ha pubblicato oltre 120 articoli nel suo campo. Fa parte del Scientific Advisory Committees of the International Rett Syndrome Foundation e del National Foundation for Ectodermal Dyspalsias e del Pediatric Advisory Committee for the U.S. Food and Drug Administration.

 

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Terapie per la sindrome di Rett – Trials clinici passati e attuali e prospettive future

John Christodoulou AM MB BS PhD

FRACP FFSc FRCPA

Fino ad ora non esistono specifiche terapie curative disponibili per le pazienti affette da sindrome di Rett, ma è riconosciuta l’importanza del lavoro di un team multidisciplinare focalizzato sui bisogni fisici delle pazienti, che si articola in:

• terapia occupazionale
• logopedia
• fisioterapia
• trattamento dietetico
• terapia odontoiatriche.

La chiave per elaborare trattamenti malattia-specifici sta nell’arrivare a conoscere le basi biologiche della sindrome di Rett e ciò sarà possibile attraverso:

• studi su uomo
• studi su modelli animali
• studi dell’espressione genica
• studi su modelli di colture cellulari.

Esiste una sorta di sovrapposizione tra sindrome di Rett e i disordini della catena respiratoria mitocondriale, infatti le due entità cliniche hanno alcune caratteristiche comuni, tra cui:

1) caratteristiche cliniche

• compromissione neurologica, disabilità intellettiva, crisi epilettiche
• comportamenti autistici
• irregolarità respiratorie
• ritardo di crescita/ bassa statura (nonostante un buon appetito)
• miopatia scheletrica
• aritmie cardiache
• pseudo-ostruzione intestinale

2. caratteristiche biochimiche:

• livelli ematici di lattato a volte elevati
• assenza di anomalie alla spettroscopia 31 P e 1H MRS.

Alcuni studi su modelli di topo dimostrerebbero che le anomalie della funzione mitocondriale possono contribuire alla progressione di malattia nella sindrome di Rett.

In un esperimento un topo è stato posto in un ambiente arricchito con oggetti di varia struttura, dimensione, forma e colore; quindi è stato sottoposto a stimolazioni sensoriale, motoria e cognitiva.

È stato possibile dimostrare che tale arricchimento ambientale aveva l’effetto di ritardare l’insorgenza e la progressione di malattia. In un topo eterozigote non esposto ad un ambiente arricchito e stimolante veniva invece notata una perdita del miglioramento della coordinazione motoria. Questi risultati indicano che la precoce attuazione di un arricchimento ambientale (che include musicoterapia e altre terapie) nelle bambine con sindrome di Rett può portare un notevole beneficio.Tale scoperta enfatizza l’importanza del riconoscimento sia dei fattori genetici che dei fattori ambientali alla base dei disordini neurologici. (Nithianantharajah J, Hannan AJ., 2006: Enriched environments, experience-dependent plasticity and disorders of the nervous system).

Possibili trattamenti a livello del gene Mecp2

In uno studio è stata dimostrata la reversibilità fenotipica per la sindrome di Rett: infatti la riattivazione di Mecp2 nei neuroni con sostituzione del gene difettoso ha portato alla reversibilità delle anomalie motorie e comportamentali e ad un notevole miglioramento nella sopravvivenza.

Prima della riattivazione il topo Rett mostrava tremore, inerzia, iperestensione e modesta adduzione degli arti inferiori. In seguito alla riattivazione, 4 settimane dopo, lo stesso topo non manifestava più tali sintomi.

Simili modalità di approccio hanno dimostrato la reversibilità fenotipica solo quando la riattivazione di Mecp2 veniva condotta a livello degli astrociti.

In uno studio condotto più recentemente la reversibilità fenotipica è risultata secondaria al trapianto di midollo osseo in aggiunta alla normale microglia, a dimostrazione del fatto che la microglia svolge un ruolo essenziale nella fisiopatologia della sindrome di Rett (Derecki NC, Cronk JC, Lu Z, Xu E, Abbott SB, Guyenet PG, Kipnis J., 2012:Wild-type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett syndrome).

Riparazione del gene Mecp2 danneggiato

Il 30% all’incirca delle mutazioni di Mecp2 sono nonsenso e determinano una versione più corta della proteina Mecp2 in grado o meno di produrre una proteina stabile.

Alcune cellule farmacologicamente “truccate” possono servire a produrre una versione più o meno normale della proteina. È stato infatti dimostrato che una translettura di mutazioni nonsenso del gene Mecp2 può essere ottenuta mediante trattamento con gentamicina e con nuovi amino glicosidi NB30, NB54 e NB84. Questi ultimi sembrano essere più efficaci della gentamicina e pertanto promettenti candidati per il trattamento dei pazienti con sindrome di Rett (Brendel C, Belakhov V, Werner H, Wegener E, Gärtner J, Nudelman I, Baasov T, Huppke P., 2011: Readthrough of nonsense mutations in Rett syndrome: evaluation of novel aminoglycosides and generation of a new mouse model).

Possibili trattamenti volti alle proteine target di Mecp2

IGF1 (Insulin-like Growth Factor 1) è un fattore di crescita con molteplici effetti, tra cui la promozione dell’integrità neuronale, sopravvivenza, maturazione e plasticità sinaptica. Inoltre ha un ruolo nei disordini della crescita e della regolazione della glicemia, è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica e ha le seguenti azioni biologiche:

• stimola la stessa via di BDNF nel promuovere il potenziamento sinaptico;
• regola le interazioni tra Mecp2 e altre proteine leganti IGF1.

In uno studio è stato dimostrato che il trattamento di topo Mecp2 mutanti con un frammento peptidico attivo di IGF-1 ha degli effetti positivi, tra cui il prolungamento della sopravvivenza, miglioramento della funzione locomotoria e della regolarità del ritmo cardiaco e respiratorio.

Misurazioni multiple supportano l’ipotesi che nella sindrome di Rett ci sia deficit di maturazione sinaptica nel cervello: topi MeCP2 mutanti hanno spine dendritiche sparse e ridotto PSD-95 nei neuroni piramidali della corteccia motoria, ridotta ampiezza sinaptica nei neuroni stessi, e prolungata plasticità corticale in vivo. Il trattamento con IGF-1 sembra ripristinare parzialmente la densità della colonna vertebrale e l’ampiezza sinaptica e aumentare la PSD-95.

I risultati suggeriscono quindi l’IGF-1 come candidato per il trattamento farmacologico della sindrome di Rett e potenzialmente di altri disordini del sistema nervoso centrale causati da ritardata maturazione delle sinapsi. (Tropea D, Giacometti E, Wilson NR, Beard C, McCurry C, Fu DD, Flannery R, Jaenisch R, Sur M., 2009: Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice).

Un altro potenziale candidato per il trattamento della sindrome di Rett è la Desipramina, un antidepressivo triciclico con effetti di potenziamento sinaptico e di blocco sulla captazione della noradrenalina. Infatti questo farmaco somministrato ai topi Rett Mecp2 nulli ha portato ad un prolungamento della sopravvivenza e al miglioramento del ritmo respiratorio, nonostante tuttavia abbia potenziali effetti collaterali avversi, tra cui il rischio di morte improvvisa.

Altro potenziale candidato per la terapia della sindrome di Rett è il Destrometorfano, farmaco antitussivo ad azione centrale che blocca i recettori NMDA per il Glutammato, che risultano invece aumentati nei pazienti affetti da sindrome di Rett.

Ipossia e anomalie mitocondriali conducono allo stress ossidativo. Nella sindrome di Rett è stato dimostrata la presenza di un maggior stress ossidativo espresso da perossidazione lipidica.

Acidi grassi polinsaturi hanno un effetto antiossidante e hanno il vantaggio di non avere effetti avversi. In uno studio pilota è stata somministrata a 20 pazienti con sindrome di Rett in stadio I una supplementazione orale con ω-3 PUFA contenente olio di pesce per un totale di 6 mesi.

Tale studio ha dimostrato che tali acidi grassi determinano un miglioramento delle abilità motorie, abilità manuali, comunicazione non verbale e disfunzione respiratoria, oltre che una riduzione dei livelli dei marcatori biochimici dello stress ossidativo. Nel gruppo non trattato di controllo tali effetti non sono stati osservati (De Felice C, Signorini C, Durand T, Ciccoli L, Leoncini S, D’Esposito M, Filosa S, Oger C, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano JM, Pecorelli A, De Felice L, Valacchi G, Hayek J., 2012: Partial rescue of Rett syndrome by ω-3 polyunsaturated fatty acids oil).

Conclusioni

Sono tante le possibili vie per il trattamento della sindrome di Rett e un approccio multidisciplinare include:

• trattamento di specifiche problematiche cliniche
• correzione di mutazioni specifiche
• aumento dell’espressione dell’allele normale di Mecp2
• modifica dell’espressione di specifici target genetici di Mecp2 o dei loro effetti.

Tuttavia al fine di attuare un trattamento multidisciplinare occorre una migliore conoscenza delle basi biologiche della sindrome di Rett.

John Christodoulou AM MB BS PhD FRACP FFSc FRCPA

Professore presso l’Università di Sidney, specializzato in Pediatria e Genetica Medica e soprattutto sulla diagnosi e gestione dei pazienti pediatrici con errori congeniti del metabolismo. È direttore di un laboratorio di analisi attivo in programmi di ricerca sulla sindrome di Rett e su altri disordini metabolici genetici, come la fenilchetonuria e i disordini della catena mitocondriale. Attualmente è Direttore del Western Sidney Genetics Program e Professore in Disciplines of Paediatrics and Child Health and Genetic Medicine, Sidney Medical School, University of Sidney.