Disfunzioni autonomiche e respiratorie

Tre interessanti studi fanno il punto sulle disfunzioni del sistema respiratorio e del sistema nervoso autonomo nella sindrome di Rett e ipotizzano terapie farmacologiche.

Sintesi a cura della dott.ssa Francesca La Briola, Centro Epilessia – AO San Paolo – Milano

INGHILTERRA, SVEZIA

Disfunzioni respiratorie e autonomiche nella RTT

Lo scopo dello studio è quello di dimostrare l’importanza del tronco encefalico nelle disfunzioni respiratorie e autonomiche nella RTT, anche attraverso studi su modelli animali, e ipotizzare quali trattamenti farmacologici possano essere impiegati per migliorare la qualità della vita in queste pazienti.

Per la valutazione neurofisiologica del sistema cortico-bulbare propongono di utilizzare il “Neuroscope System”, metodo non invasivo, che si basa sulla registrazione dei seguenti parametri:

• 4 canali EEG con Video
• pO2 e pCO2
• Pressione arteriosa/frequenza cardiaca
• Pneumogramma (con fascia addominale).

Con questo sistema hanno individuato 3 fenotipi cardio-respiratori, che con la sola ispezione visiva potrebbero non essere riconosciuti.

• “Apneustic breather” soggetti che presentano apnee inspiratorie
• “Feeble breather” con respiro flebile
• “Forceful breather” con respirazione forzata.

Ogni fenotipo ha complicanze e trattamenti differenti.

Il fenotipo “feeble” è il più frequente, è associato ad una acidosi cronica respiratoria (elevati livelli di CO2) dovuta ad un’inadeguata ventilazione; se trattato erroneamente con oppioidi o diazepam può portare ad apnee centrali. è importante stimolare l’attività fisica durante il contatto con i soggetti, e quindi la ventilazione, ma questo spesso non è sufficiente. Il trattamento indicato è la teofillina (metilxantina naturale).

Anche il fenotipo “apneustic” può essere complicato da acidosi cronica respiratoria a causa di un’espirazione ritardata e inadeguata; il trattamento è il buspirone.

Il fenotipo “forcefull ” è associato ad alcalosi cronica respiratoria (bassi livelli di pCO2); spesso i soggetti vanno incontro ad ipocapnia e di conseguenza a crisi tetaniche che si pongono in diagnosi differenziale con crisi epilettiche; il trattamento è il “Carbofen” (5% CO2 in miscela di ossigeno); in Germania usano anche il magnesio.

Un’altra complicanza in ambito respiratorio per la RTT è la manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa) che determina un aumento della pressione addominale (quindi effetto di tensione e gonfiore dell’addome) e ripercussioni sull’omeostasi cardiaca; i disturbi autonomici dovuti a questa manovra possono essere interpretati erroneamente come crisi epilettiche.

USA

Substrato delle disfunzioni respiratorie e autonomiche in modelli animali nella RTT

è noto che nella RTT vi sia una alterata regolazione dell’omeostasi cardio-respiratoria.

L’analisi sui topi MeCP2 null (senza gene) ha permesso di evidenziare quali possano essere i substrati delle disfunzioni autonomiche e respiratorie nella RTT.

• MeCP2 è un gene espresso in tutto il nevrasse, anche nel sistema nervoso periferico, ma in particolare si trova nel tronco encefalico (Zaghbi H. Science,2003).
• La perdita di MeCP2 si traduce in una riduzione di BDNF nel tronco.
• Il BDNF (Brain Derived Neurotophic Factor) è una proteina che inibisce l’azione post-sinaptica del glutammato.
• I deficit nel tronco encefalico non influenzano solo circuiti locali ma determinano una disfunzione che coinvolge l’intero encefalo.
• Altre modificazioni, oltre alla riduzione del BDNF, quali la riduzione della norepinefrina e del GABA nel tronco, in gruppi di cellule dell’area motoria e premotoria, determinano un aumento dell’eccitabilità.
• Recentemente si è osservata nella RT un’ipersecrezione di catecolamine a livello periferico (il livello plasmatico è aumentato).

Durante la presentazione viene sottolineato che BDNF potrebbe essere un target farmacologico per migliorare il funzionamento respiratorio; a tal proposito vengono citati studi su topi con ampakina.

FRANCIA

Trattamenti farmacologici nella RTT dal topo all’uomo

Anche in questa presentazione si parte da MeCP2, il cui ruolo non è ancora del tutto chiaro, ma di sicuro l’assenza determina una riduzione dei livelli di BDNF nel tronco.

Le cause della disfunzione respiratoria possono essere molteplici e tra queste:

• è implicata la riduzione di BDNF nel tronco;
• il deficit noradrenergico nel tronco, ma anche nelle altre aree corticali e nel “locus coeruleus” può avere un ruolo. è stata riscontrata una riduzione di neuroni noradrenergici nei nuclei coinvolti nel controllo cardiorespiratorio;
• probabilmente c’è una ridotta risposta all’ipossia a livello periferico (a livello dei chemocettori respiratori, cardiocircolatori).

I difetti di neurosecrezione nella RTT si evidenziano precocemente perché il tronco encefalico è “immaturo”.

Nella presentazione viene citato uno studio sui topi (Roux et al, 2007) in cui è stata usata la desimipramina (farmaco che inibisce il reuptake noradrenergico) per stabilizzare il pattern respiratorio.

Questi risultati suggeriscono che la stimolazione farmacologica del sistema noradrenergico potrebbe essere un approccio valido per le disfunzioni respiratorie.

In Francia è partito uno studio sull’uomo, in doppio cieco vs placebo con desimipamina; hanno arruolato soggetti da 4 a 18 anni, lo studio è iniziato a settembre 2008 e terminerà entro il 2009.

In questo studio valuteranno l’effetto sulla respirazione, ma anche sul peso e sulla sopravvivenza.

Nella stessa presentazione si dice che anche l’agitazione nelle bambine RTT è spesso conseguenza di un’eccessiva attività del sistema simpatico (possono avere infatti pupille dilatate, sudorazione…).

Tra i farmaci e approcci usati per i disturbi del sonno e l’agitazione riportano:

• melatonina per regolare il ritmo circadiano;
• risperidone per disturbi del sonno associati a disturbi comportamentali;
• Pipamperon: se prevale l’agitazione;
• L-triptofano: per le difficoltà di addormentamento;
• CPAC (Continuous Positive Airway Pressure) per gli arousal.

In conclusione sottolineano che i disturbi respiratori, come ad esempio la manovra di Valsalva, determinano un consumo energetico maggiore e uno stress ossidativo, questo riconduce all’importanza di una corretta valutazione dello stato nutrizionale, di un corretto apporto calorico (anche con la PEG se necessario) ed eventualmente all’integrazione di vitamine e “micronutrienti” (glicolipidi, glicoproteine).