Sintesi e implicazioni della pubblicazione: De Felice C, Signorini C, Durand T, Ciccoli L, Leoncini S, D’Esposito M, Filosa S, Oger C, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano J-M, Pecorelli A, De Felice L, Valacchi G, and Hayek J, Partial rescue of Rett syndrome by ω-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) oil. Genes Nutr. (In Press). DOI 10.1007/s12263-012-0285-7 Genes Nutr

Claudio De Felice¹ • Cinzia Signorini ² • Thierry Durand³ • Lucia Ciccoli² • Silvia Leoncini ² • Maurizio D’Esposito^4,5 • Stefania Filosa ^4,5 • Camille Oger ³ •Alexandre Guy³ • Valerie Bultel-Poncé³ • Jean-Marie Galano³ • Alessandra Pecorelli² • Laura De Felice⁶ • Giuseppe Valacchi^7,8 • Cosimina Cerrone⁹ • Joussef Hayek⁹

¹Unità di Terapia Intensiva Neonatale, Policlinico “Le Scotte”, AOUS, Siena, Italia; ²Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Siena, Siena, Italia; ³Institut des Biomolécules Max Mousseron, (IBMM), UMR 5247 CNRS – UMI – UM II , Montpellier, France; ⁴Istituto di Biofisica e Genetica “Adriano Buzzati Traverso”, CNR, Napoli, Italia; ⁵IRCSS Neuromed, Pozzilli, Italia; ⁶Master in Multimedia Content Design, Università di Firenze, Firenze, Italia; ⁷Dipartimento di Biologia Evolutiva, Università degli Studi di Ferrara, Ferrara, Italia; ⁸Department of Food and Nutrition, Kyung Hee University, Seoul, Republic of Korea; ⁹Unità di Neuropsichiatria Infantile, AOUS, Policlinico “Le Scotte” Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena, Italia

 

Lista delle principali abbreviazioni:

AA: ac. Arachidonico; AdA: ac. Adrenico; DHA: ac. Docosaesanoico; EPA: ac. Eicosapentanoico; F₂-dihomo-IsoPs: F₂-dihomo-Isoprostani; F₂-IsoPs: F₂-Isoprostani; F₃-IsoPs: F₃-Isoprostani; F₄-IsoPs: F₄-Isoprostani; IsoPs: isoprostani; NPBI: Ferro libero non complessato a proteine; PUFA: acidi grassi polinsaturi; ROS: specie reattive dell’ossigeno; RTT: sindrome di Rett.

 

1) Cosa sono e come agiscono gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) ω-3?

I PUFA ω-3 sono antiossidanti naturali con effetti multipli che presentano un ruolo emergente in varie patologie, comprese varie malattie neuropsichiatriche¹. Gli ω-3 (PUFA) sono principalmente prodotti da alghe marine e si concentrano in varie specie ittiche, anche se esistono sorgenti fitobiologiche. In particolare, l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesanoico (DHA) si trovano generalmente nel pesce, olio di pesce e crostacei, mentre l’acido alfa-Linolenico (ALA) è presente nelle noci e negli oli vegetali quali l’olio di lino, di ribes nero e l’olio di colza.

È stato dimostrato che l’attuale dieta occidentale è carente di ω-3 (PUFA) (rapporto ?-6/?-3:15-20/1 invece del raccomandabile 1/1).^2-6,7-9 Il meccanismo d’azione degli ω-3 (PUFA) è solo parzialmente conosciuto. Gli ω-3 (PUFA) influenzano la struttura fisico-chimica delle membrane cellulari e modulano l’espressione genica, agiscono sui canali ionici e la biosintesi degli eicosanoidi^10-12. EPA e DHA sono fra i principali ω-3 (PUFA) che, oltre a modulare la produzione di prostanoidi attivi e di leucotrieni¹³, competono con l’acido arachidonico (AA) nella conversione da parte degli enzimi del citocromo P450 con formazione di metaboliti fisiologicamente attivi.¹⁴

 

Schema 1. I principali ω-3 PUFA

 

2) Perché gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) ω-3 nella sindrome di Rett?

I (PUFA) ω-3 sono candidati interessanti nella sindrome di Rett (RTT) per almeno 3 ragioni:

il loro ruolo emergente nella neuro-protezione sia in ambito clinico che sperimentale¹⁵;

la loro azione antiossidante multipla^16-18 ;

la sicurezza di uso in ambito clinico con scarsi o assenti effetti collaterali riportati.

 

Schema 2. Azioni fisiologiche degli ω-3 PUFA

3) Perché in 1° stadio?

Nei nostri studi precedenti su pazienti con RTT in stadio avanzato (III-IV) avevamo osservato un miglioramento parziale che si rifletteva in una riduzione significativa della gravità clinica.

Se è vera la nostra ipotesi, secondo la quale meccanismi di stress ossidativo sono in grado di mediare gli effetti della disfunzione MeCP2 nell’espressione del fenotipo clinico, è plausibile che gli stessi meccanismi di stress ossidativo precedano e accompagnino l’insorgenza della sintomatologia clinica nella RTT. In assenza di uno screening clinico in fase pre-sintomatica della RTT abbiamo pensato di focalizzare lo studio degli effetti dei PUFA ω-3 nel primo stadio della malattia secondo il principio generale “The earlier the better”.

Quali ω-3?

Per il presente studio abbiamo utilizzato il Norwegian Fish Oil AS, Trondheim, Norway (Prodotto Numero HO320-6; Distributore italiano: Transforma AS Italia. Forlimpopoli (FC). Italia; Codice di registrazione ministeriale: 10 43863-Y).

Cosa abbiamo trovato?

Un totale di 20 pazienti con RTT in primo stadio sono stati randomizzati con supplementazione orale con olio di pesce contenente ω-3 (PUFA)?(DHA: 72,9 ± 8,1 mg/kg al dì; EPA: 117,1 ± 13,1 mg/kg al dì;?ω-3 PUFAs totali: 246,0 ± 27,5 mg/kg al dì) o nessun trattamento. Da questo studio emerge un miglioramento clinico in particolare per quanto riguarda l’area motoria, la comunicazione non verbale e la funzione respiratoria (outcomes primari) (Tabella 1, Figura 1) insieme ad una diminuzione significativa dei livelli di marker di stress ossidativo (outcomes secondari) (Figure 2 e 3) nei pazienti trattati con supplementazione di ω-3 (PUFA).

Tabella 1. Variazioni nella gravità clinica in pazienti RTT in stadio I dopo supplementazione

per 6 mesi con ω-3 PUFA

4) Prospettive

Il presente studio-pilota suggerisce per la prima volta che un intervento “dietetico” per un periodo relativamente breve in una malattia genetica quale la sindrome di Rett in una fase precoce della sua storia naturale è in grado di modificare “almeno parzialmente” Ia biochimica e la clinica della malattia, in assenza di effetti collaterali.

Restano aperte tuttavia le domande sul dosaggio più appropriato, durata del trattamento ed eventuale formulazione chimica e comprensione del ruolo dei metaboliti secondari degli (PUFA)??-3. Finora, per lo meno in Italia, l’uso di questi integratori viene rimborsato fuori nota 13  per prevenzione secondaria nel paziente con pregresso infarto miocardico, ipercolesterolemia poligenica, dislipidemie familiari, iperlipidemie in insufficienza renale cronica o indotte da farmaci. Se i dati del presente studio pilota saranno confermati da trials randomizzati multicentrici controllati è auspicabile che la sindrome di Rett possa diventare un’indicazione specifica alla prescrizione degli (PUFA) ?-3, rimborsabile da parte del SSN.

 

Figura 1. Variazioni nella gravità clinica globale (CSS) in pazienti con sindrome di Rett (RTT) in stadio I in funzione della supplementazione con ω-3 PUFA per 6 mesi

Figura 2. Ferro libero non complessato a proteine (NPBI) in pazienti con sindrome di Rett (RTT) stadio I in funzione della supplementazione con ω-3 PUFA

Figura 3. Isoprostani (IsoPs) plasmatici in pazienti RTT in stadio I in funzione della supplementazione con ω-3 PUFA

 

Ringraziamenti

Si ringrazia il Kiwanis Club di Siena per il supporto. Inoltre si ringrazia l’AIRETT per il finanziamento del progetto in corso “Alterazione dei meccanismi dello stress ossidativo e loro trattamento in un modello animale della sindrome di Rett” (Responsabili scientifici dott. Maurizio D’Esposito e dott. Joussef Hayek).

 

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