Giulia Emma Towey¹, Rosa Angela Fabio¹, Tindara Caprìa¹, Meir Lotanb², Gabriella Martino¹, Ridolfo Alessandro¹

1. Cognitive Empowerment Laboratory, Dipartimento di Scienze Cognitive, Università di Messina, via concezione, 6-8, 98122, Messina, Italy.
2. Israeli Rett Center, National Evaluation Team, Chaim Sheba Medical Center, Tel HaShomer, Ramat Gan, Israel; Department of Physical Therapy, Ariel University, Ariel, Israel; Association for Children at Risk, An Israeli Program for Autistic Children, Tel-Aviv, Israel.

Introduzione

Alcuni studi correlazionali nella Sindrome di Rett (RTT) che hanno indagato il legame genotipo-fenotipo, dimostrano che le mutazioni Arg270X, Arg255X e Arg168X presentano sintomi più gravi, mentre le mutazioni Arg133Cys, Arg294X e delezione del C-terminale mostrano un quadro fenotipico meno severo (Leonard, Cobb & Downs, 2017). I soggetti più gravi difficilmente presentano capacità di deambulazione autonoma e perdono totalmente l’uso delle mani (Fehr, 2011), mentre pazienti con delezione del C-terminale presentano un esordio tardivo delle stereotipie e una perdita funzionale più lenta (Bebbington et al. 2010).

Per ciò che concerne i deficit motori, di recente l’interesse si è spostato sull’analisi più dettagliata del legame tra deficit motori e genotipo; l’obiettivo è quello di identificare quali mutazioni presentano un quadro fenotipo più grave in modo da agire a livello preventivo e rallentare cosi la progressione dei disturbi.

Il quadro clinico della RTT è caratterizzato da una serie di sintomi che subentrano dopo uno sviluppo prenatale e perinatale normale, seguito da un arresto dello sviluppo e regressione. Oltre ai sintomi prettamente cognitivi, i deficit coinvolgono la struttura corporea e motoria dei soggetti, presentando segni tipici come: perdita dell’uso funzionale delle mani, aprassia, atassia, e un tono muscolare irregolare (Hagberg, 1993; Lotan, 2006; Kerr, & Julu, 1999). Nonostante alcune bambine possano acquisire una deambulazione autonoma, successivamente subentra un deterioramento motorio che impedisce l’equilibrio e quindi un’andatura regolare, con una compromissione che interessa gli arti superiori e inferiori.

Fin dai primi studi è stato chiaro che l’eziologia della sindrome fosse associata ad un disturbo neurologico e non ad un’encefalopatia progressiva (Larsson, 2013). Diversi segni neurologici sono correlati a disturbi motori; l’atrofia e la progressiva perdita neuronale è direttamente associata alla gravità del disturbo. Ad esempio negli studi condotti con animali geneticamente modificati (knockout del Mecp2) con deficit motori precoci, è stata riscontrata una compromissione specifica delle aree motorie frontali, con il coinvolgimento del sistema noradrenergico e serotoninergico (Santos, et al., 2010). Numerosi sintomi neurologici hanno un impatto negativo sulle capacità motorie, in particolare ipotonia e debolezza nelle prime fasi, e distonia e bradicinesia nel periodo tardivo (Hagberg, 2002). Fehr et al. (2011) affermano che nonostante alcuni pazienti possono raggiungere dei livelli di autonomia nel movimento, l’abilità di deambulazione e la semplice capacità di stare seduti autonomamente è inficiata dalle alterazioni del tono muscolare. La maggior parte dei soggetti con RTT passa dall’ipotonia all’ipertonia: il 30% rimane ipotonico, il 40% mostra rigidità, e il restante 30% diventa distonico (Kerr, 1992). Il rapido cambiamento del tono muscolare, porta a un fenomeno molto comune nella RTT: l’inclinamento del tronco risulta in un’asimmetria della spina dorsale che causa scoliosi (Figura 1).

Figura 1. Radiografia in posizione sospesa che mostra la presenza di scoliosi (Lotan, Merrick, & Carmeli, 2005)

Anche l’accorciamento del tendine di Achille causa una retroversione del bacino che impedisce ai soggetti di camminare autonomamente. La presenza di scoliosi è problematica soprattutto a causa della sua tendenza ad essere progressiva nel tempo, ma soprattutto trascurata. Sembra che la prognosi sia peggiore qualora venga diagnosticata prima dei cinque anni (tipico nelle mutazioni come Arg255X), si associa a una severa ipotonia, e quando il paziente ha imparato a camminare, ma ha perso tale abilità (Hagberg, 1993). La scoliosi e la cifosi, iniziano a manifestarsi come conseguenza di problemi muscolari, che sono a loro volta indotti dall’inabilità delle bambine di processare correttamente lo schema corporeo (mancata interpretazione del cervello degli input propriocettivi).

Come è stato riportato precedentemente, la ricerca ha permesso di correlare diverse mutazioni ad outcome diversificati. Alcune mutazioni sono associate a gravità variabili nel fenotipo; ad esempio in una ricerca molto recente che ha indagato la relazione di gravità di specifiche abilità con il genotipo, è stato riscontrato che soggetti con fenotipi meno severi (es, p.Arg133Cys, p.Arg294 o p.Arg306Cys) mostravano una performance migliore in abilità come camminare e sedersi, mentre mutazioni come p.Arg270 erano associate a una compromissione maggiore.

È stato ampiamente dimostrata l’importanza di analizzare il legame tra genotipo e abilità motorie. Pertanto la presente ricerca, condotta su un campione molto ampio (n = 195 soggetti con RTT) ha avuto lo scopo di analizzare la relazione tra lo specifico genotipo e il livello di gravità di alcune disabilità motorie (compromissione della deambulazione e dell’uso delle mani, problemi legati ai piedi e scoliosi).

Campione e materiali

190 soggetti (età, M = 18,34, DS = 5,36) hanno partecipato alla ricerca. Tutti i partecipanti sono stati diagnosticati mediante i Criteria Work Group e la valutazione genetica del MECP2. La valutazione globale del funzionamento è stata ottenuta tramite la somministrazione della scala Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) (Sparrow, Balla, & Cicchetti, 1984) e della Rett Assessment Rating Scale (RARS; Fabio, Martinazzoli, & Antonietti, 2005).

La VABS è una scala utile per la valutazione di diverse aree funzionali in soggetti che presentano patologie dello sviluppo associato o meno a ritardo mentale. Le informazioni ottenute si riferiscono a vari domini: comunicazione, vita quotidiana, abilità sociali e abilità motorie.

La RARS è una scala costruita sulla base dei criteri diagnostici del DSM-IV-TR e sull’esperienza clinica. Ciascun item presenta un glossario che fa riferimento a specifiche caratteristiche fenotipiche descritte su quattro livelli di gravità. Per ottenere il punteggio alla sotto-scala delle abilità motorie sono stati sommati gli item facenti riferimento alle quattro categorie funzionali analizzate: compromissione della deambulazione e dell’uso delle mani, problemi legati ai piedi e scoliosi.

Risultati

I risultati fanno riferimento alla scala generale dell’abilità motorie della RARS e alle quattro sotto scale analizzate. Prima di procedere all’analisi della correlazione genotipo-fenotipo, è stata condotta una categorizzazione della gravità della compromissione motoria su tre livelli: basso, medio, alto livello di gravità (33º, 66º e 100º percentile). Sono stati esclusi dalla ricerca tutti i soggetti con assenza di mutazione del MECP2, per cui solo 105 soggetti sono stati inclusi nell’analisi. Per ciò che concerne le abilità motorie generali i pazienti con una mutazione tronca dopo il nucleo, presentano un livello di compromissione delle abilità motorie minore, rispetto i soggetti con la mutazione interna al nucleo, χ2 = 5.74, p<.03. Con riferimento invece alle singole caratteristiche motorie analizzate, i soggetti sono stati nuovamente divisi nelle tre categorie di compromissione. Complessivamente è stato riscontrato che le abilità motorie che riguardano la deambulazione, l’uso delle mani, e i problemi legati piedi presentano un andamento simile: i pazienti con una mutazione tronca dopo il nucleo hanno un livello di compromissione maggiore, rispettivamente: χ2 = 3.11, p<.05; χ2 = 0.74, p<.44; χ2 = 3.74, p<.05. Per ciò che concerne la scoliosi, non sono state riscontrate differenze tra i pazienti rispetto alla localizzazione della mutazione, χ2 = 1.74, p<.23.

La Figura 2 mostra nel dettaglio il livello di compromissione generale delle abilità motorie rispetto al genotipo, dimostrando come le mutazioni R168, R255 e R270 presentino una gravità più elevata.

Figura 2. Percentuale dei soggetti con livelli di compromissione bassi, medi e alti delle abilità motorie generali per ciascun genotipo.

Conclusioni

Questo studio ha analizzato nel dettaglio la relazione tra il genotipo nella RTT e la compromissione di specifiche abilità motorie (deambulazione, uso delle mani, problemi legati piedi e scoliosi). Comparazioni effettuate sulle mutazioni tronche, le quali influenzano in maniera diversificata i vari domini funzionali, hanno portato a confermare che diversi fenotipi sono influenzati primariamente dall’integrità del nucleo. Come già affermato negli studi di Fabio et al. (2014) and Gangemi et al. (2015), si suppone che allorché la proteina può penetrare all’interno del nucleo e quindi unirsi al Methylated CpG, la compromissione clinica sarà minore. I dati confermano la letteratura preesistente (es. Bebbington et al., 2008; Downs, et al., 2016; Neul et al., 2008); le correlazioni genotipo-fenotipo dimostrano che i pazienti con p.R270X, p.R255X o p.R168X presentano una compromissione motoria ben più grave, in particolare rispetto alle abilità di deambulazione e ai problemi legati a piedi, mentre pazienti con R306 presentano livelli medi di compromissione, confermando dati da ricerche precedenti (Fabio et al., 2014). I soggetti con p.R133C e p.R294X sono coloro i quali mostrano il fenotipo meno grave. Molti studi hanno associato la presenza di scoliosi a mutazioni gravi (es. Arg255X; Leonard, et. al., 2017), ciononostante nel presente studio non sono emerse differenze significative tra i soggetti con la mutazione tronca prima o dopo il nucleo. Questo è uno dei primi studi che ha analizzato l’associazione tra la gravità di specifiche abilità motorie rispetto alla localizzazione della mutazione.

bibliografia

• Byun, C. K., Lee, J. S., Lim, B. C., Kim, K. J., Hwang, Y. S., & Chae, J.-H. (2015). FOXG1 Mutation is a Low-Incidence Genetic Cause in Atypical Rett Syndrome. Child Neurology Open, 2(1), 2329048X14568151. http://doi.org/10.1177/2329048X14568151
  Downs, J., Stahlhut, M., Wong, K., Syhler, B., Bisgaard, A. M. Jacoby, P., & Leonard, E. (2016). Validating the Rett Syndrome Gross Motor Scale. PLoS ONE 11(1).
• Fabio, R. A., Colombo, B., Russo, S., Cogliati, F., Masciadri, M., Foglia, S. Antonietti, A., & Tavian. D. (2014). Recent insights into genotype–phenotype relationships in patients with Rett syndrome using a fine grain scale. Research in Developmental Disabilities, 35, 2976-2986.
• Leonard, H., Cobb, S., and Downs, J. (2017). Clinical and biological progress over 50 years in Rett syndrome. Nature Reviews Neurology, 13, 37-51.
• Lotan, M. (2006). Rett syndrome. Guidelines for individual intervention. Scientific World Journal, 6, 1504-1516.