Telethon con l’iniziativa “Vicino alla ricerca” ha deciso di aprire nella giornata del 7 giugno in contemporanea otto suoi centri di ricerca per mostrare come lavorano gli scienziati e per aggiornare i malati e tutte le persone interessate sullo stato dell’arte della ricerca in campo genetico. In ogni centro è stata trattata una malattia genetica diversa, al CNR di Pisa si è parlato di Sindrome di Rett.

• Mario Costa (1),
• Maurizio Giustetto (3),
• Giorgio Pini (4),
• Tommaso Pizzorusso (1),(2)

1. Istituto Neuroscienze CNR di Pisa,
2. Dipartimento di Psicologia Università di Firenze
3. National Institute for Neuroscience e Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Legale dell’Università di Torino
4. UOC di Neuropsichiatria infantile ASL12 e Centro Rett di area vasta – Toscana Nord Ovest

Sabato 7 giugno 2008 si è tenuto un incontro-tavola rotonda presso l’area della ricerca del CNR di Pisa nell’ambito dell’iniziativa Telethon “Vicini alla ricerca”. In questo incontro i familiari di bambine affette, ricercatori, medici ed autorità si sono confrontati su diverse problematiche sanitarie, scientifiche, e sociali relative alla sindrome di Rett. Da questo incontro-tavola rotonda è emerso chiaramente che un approccio di tipo multidisciplinare nei confronti della patologia potrà garantire le maggiori probabilità di successo per lo sviluppo di future terapie in grado di migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da questa grave sindrome. A conferma di ciò, i relatori intervenuti all’evento appartengono ad aree di studio diverse e complementari tra loro, che vanno dalla biologia molecolare alla fisiologia fino agli aspetti patologici e clinici della malattia.

Come è noto la sindrome di Rett è una malattia genetica legata al cromosoma X che si presenta con una frequenza di casi di circa 1/10000 bambine ed è diffusa in tutto il mondo. Ad oggi, non esiste alcun trattamento farmacologico specifico per questa sindrome. Le bambine malate nascono apparentemente sane e il loro sviluppo durante i primi 6-18 mesi di vita non presenta particolari difetti. Nei mesi successivi, lo sviluppo psicomotorio subisce un arresto ed una progressiva regressione segnata da una caratteristica perdita del linguaggio e delle capacità manuali, la mancanza di coordinazione nei movimenti, tratti autistici ed un forte ritardo mentale.

La principale causa di questa malattia è stata identificata in vari tipi di mutazioni che alterano la funzionalità della proteina sintetizzata dal gene mecp2. MeCP2 è una proteina nucleare con un’alta affinità per la cromatina metilata (una regione del DNA che possiede un gruppo metile, -CH3). Benché MeCP2 sia presente in modo ubiquitario in tutto il corpo, l’effetto patologico delle mutazioni riguarda prevalentemente il sistema nervoso centrale. Nell’incontro, sono stati presentati i risultati scientifici recentemente ottenuti dai ricercatori dell’Istituto di Neuroscienze del CNR di Pisa in stretta collaborazione con il gruppo che opera presso il National Institute of Neuroscience e l’Università di Torino. Importanti risultati sono stati ottenuti sulla localizzazione spazio temporale di MeCP2, e di alcuni suoi mutanti patologici, nelle cellule mediante avanzate tecniche di imaging molecolare. In particolare, è stato dimostrato che le forme mutate di MeCP2 hanno una diversa capacità di legarsi al DNA rispetto alla proteina normale, un dato che potrebbe spiegare le basi delle alterazioni dell’espressione di nuovi geni causate dalla malformazione della proteina MeCP2. Inoltre, è stata approfondita la funzione delle varie parti (domini) della proteina coinvolte nel riconoscimento e nel legame del DNA, proprietà che vengono in vario modo modificate nelle forme patologiche (Marchi et al. 2007).

Lo studio di questi meccanismi di base è in grado di fornire informazioni sugli effetti delle mutazioni patologiche di MeCP2 che sono di cruciale importanza per progettare futuri interventi terapeutici che potrebbero essere efficaci sia per ristabilire livelli normali della proteina MeCP2 integra. Inoltre, gli esperimenti messi a punto durante questo lavoro potrebbero costituire uno strumento di lavoro prezioso per studiare l’azione di nuovi farmaci diretti a favorire la corretta interazione con il DNA delle forme patologicamente mutate di MeCP2.

Un ulteriore aspetto che viene analizzato nei laboratori di Pisa e di Torino riguarda l’analisi delle basi neurobiologiche della patologia in topi con mutazione del gene MeCP2, un modello murino della patologia. Una caratteristica sorprendente della sindrome di Rett è l’assenza di degenerazione neuronale sia nei pazienti che nei topi portatori della mutazione. E’ quindi ancora in discussione quale sia la reale alterazione cerebrale responsabile dei sintomi della patologia. I lavori più recenti mostrano che il sito di alterazione è probabilmente localizzato a livello delle sinapsi, e cioè dei punti di contatto tra i neuroni che mediano la trasmissione dei segnali nervosi tra una cellula e l’altra. Vi sono numerose indicazioni che queste strutture siano alterate a livello morfologico, molecolare e funzionale nel modello animale. Inoltre è stato suggerito che la mutazione di MeCP2 colpisca anche la plasticità delle sinapsi e cioè la loro capacità di modificare la loro forma e la loro funzione in risposta a stimoli esterni.

Le attuali conoscenze indicano che la plasticità sinaptica sia alla base della grande adattabilità delle funzioni del nostro cervello e che la sua funzione non sia solo alla base delle nostre capacità cognitive, bensì anche di quelle motorie e percettive. La plasticità sinaptica è particolarmente pronunciata durante lo sviluppo e la sua azione potrebbe essere il meccanismo neurobiologico che fa sì che alterazioni dell’esperienza durante lo sviluppo lascino tracce sulla formazione dei circuiti cerebrali.

Nel modello animale della sindrome di Rett sono presenti difetti di plasticità sinaptica, che sono molto probabilmente coinvolti nella manifestazione dei sintomi. Il lavoro dei gruppi di Pisa e di Torino ha mostrato la presenza di sottili alterazioni anatomiche nelle sinapsi dei topi Rett. In modo interessante, queste anomalie sembrano colpire in modo specifico alcuni tipi neuronali (neuroni corticali piramidali). Alla luce di questi studi, trattamenti mirati a migliorare il funzionamento sinaptico potrebbero essere indicati per attenuare i sintomi della patologia nel modello animale. A tal fine, è in corso di sperimentazione un trattamento comportamentale quale l’allevamento in condizioni di stimolazione motoria, cognitiva e sensoriale (ambiente arricchito) degli animali mutanti. I risultati fin qui ottenuti hanno indicato che i topi Rett allevati in ambiente arricchito mostrano deficit neurologici meno gravi e che questo miglioramento è associato ad un aumento del numero delle sinapsi corticali, della plasticità sinaptica e dell’espressione del fattore neurotrofico BDNF.

In conclusione, l’individuazione di meccanismi molecolari importanti ci ha permesso di mettere a punto dei saggi per lo screening in vitro di possibili agenti terapeutici. Inoltre, la caratterizzazione delle precise alterazioni neuronali presenti nel modello animale permetterà di indicare con chiarezza la strategia sperimentale per un’immediata e completa valutazione del trattamento, farmacologico o comportamentale, selezionato.

Il Dottor Pizzorusso nel suo laboratorio

Bibliografia

• Marchi M, Guarda A, Bergo A, Landsberger N, Kilstrup-Nielsen C, Ratto GM, Costa M Spatio-temporal dynamics and localization of MeCP2 and pathological mutants in living cells.
• Epigenetics. 2007 2:187-97.