Analisi e studi recenti hanno rilevato che accanto alla più diffusa mutazione nel gene MECP2 , ritardi infantili riconducibili alla sindrome di Rett possono essere ricondotti a un’altra mutazione, quella del gene localizzato sul cromosoma CDKL5.
Alessandra Renieri e Francesca Ariani
La Sindrome di Rett colpisce approssimativamente una neo-nata su 15.000 in tutto il mondo e rappresenta una delle principali cause di ritardo mentale nelle bambine. Oltre alla forma classica, in letteratura sono descritte cinque varianti cliniche, tra le quali la variante con convulsioni ad esordio precoce descritta per la prima volta da Hanefeld nel 1985. In tale variante, il periodo iniziale di normalità è mascherato dall’insorgenza di convulsioni, spesso in forma di spasmi. Otto anni fa, la sindrome di Rett è stata associata per la prima volta a mutazioni in un gene sul cromosoma X, MECP2. Attualmente mutazioni nel gene MECP2 sono identificate in circa il 90% delle bambine con forma classica e nel 20-40% delle varianti. Nella variante con convulsioni ad esordio precoce, non sono mai state riportate mutazioni nel gene MECP2. Nel 2004, è giunta alla nostra osservazione una bambina di 8 anni che presentava alcune caratteristiche della sindrome di Rett, tra le quali microcefalia e stereotipie manuali. La malattia era esordita con la comparsa di convulsioni generalizzate. L’analisi di mutazioni del gene MECP2 è risultata negativa. Abbiamo allora preso in considerazione un altro gene localizzato sul cromosoma X, CDKL5. Questo gene è associato alla sindrome di West, caratterizzata da ritardo mentale e spasmi infantili. Data la sovrapposizione con il quadro clinico osservato nella bambina, abbiamo deciso di effettuare l’analisi del gene CDKL5 e abbiamo identificato una mutazione. L’analisi del gene CDKL5 è stata successivamente estesa all’intera casistica di bambine con sindrome di Rett negative all’analisi di MECP2 e sono state identificate altre 4 mutazioni in pazienti con la variante con convulsioni ad esordio precoce. In seguito a questi risultati, in collaborazione con il gruppo di ricerca della prof. Nicoletta Landsberger, abbiamo deciso di indagare la funzione del prodotto del gene CDKL5. Questo studio ha portato a dimostrare che la proteina CDKL5 è capace di modificare, attraverso un meccanismo di fosforilazione, se stessa e MECP2. L’identificazione dell’interazione tra le due proteine e il fatto che partecipino alla stessa via di segnalazione ha stabilito un “ponte” molecolare che spiega il quadro clinico sovrapponibile dovuto a mutazioni nei due geni.
Attualmente stiamo conducendo uno studio volto all’ identificazione di fattori “modificatori” della sindrome di Rett. Si tratta fattori genetici che potrebbero, insieme alle mutazioni in MECP2, contribuire a determinare la gravità della malattia. In particolare, stiamo valutando l’effetto di un polimorfismo genetico in CDKL5 sul livello di gravità dell’ epilessia nelle bambine Rett. Inoltre, attraverso la tecnica array-CGH, che permette contemporaneamente di vedere le alterazioni presenti in tutto il genoma di un individuo, abbiamo deciso di analizzare le pazienti Rett con mutazioni in MECP2 per identificare altri possibili geni coinvolti nella modulazione del quadro clinico. In questo studio è stato incluso un caso familiare costituito da due sorelle affette da sindrome di Rett, con la stessa mutazione in MECP2 e quadro clinico discordante. La primogenita ha una diagnosi clinica di Rett classica, è attualmente nel quarto stadio della malattia e non è in grado né di camminare né di parlare. La secondogenita invece ha una diagnosi di variante con conservazione del linguaggio e presenta un quadro clinico molto più lieve. È infatti in grado di camminare, di parlare con frasi semplici e ha un buon livello di interrazione sociale L’indagine molecolare ha condotto all’ identificazione nella sorella con Rett classica di un’ alterazione sul cromosoma 16, ereditata dal padre sano. La nostra ipotesi è che alcuni geni compresi nella regione sul cromosoma 16 possano interagire con la funzione di MECP2 e spiegare la differenza di gravità della malattia nelle due sorelle.
