Mutazioni del gene CDKL5, finora ritenute responsabili di forme con epilessia grave e farmaco-resistente sono invece state riscontrate anche in soggetti con epilessia più lieve e farmaco-responsiva.

Maria Pintaudi e Prof. Edvige Veneselli

U.O di Neuropsichiatria Infantile Istituto G. Gaslini Genova

La Sindrome di Rett è una Malattia Rara, che colpisce prevalentemente il sesso femminile con una prevalenza di circa 1/10000 – 1/15000 bambine. Si distinguono forme “classiche” e “variant””

che includono forme fruste con conservazione della deambulazione o del linguaggio, con esordio più precoce (forme congenite) o con importante sintomatologia epilettica, sovente insidiose da riconoscere.

L’80% delle pazienti con Sindrome di Rett presenta una mutazione a livello del gene MECP2 (Metil CpG-Binding Protein 2) sul cromosoma X. Nel 2004 sono state identificate mutazioni nel gene X-linked per la Cyclin Dependent Kinase-like 5 (CDKL5) in pazienti con diagnosi di Sindrome di Rett atipica, con esordio precoce di crisi epilettiche, spesso a tipo spasmo e farmaco-resistenti.

Ad oggi, i soggetti con mutazione su questo gene, descritti in letteratura, sono 29. Tutti eccetto uno, durante la loro vita, hanno presentato crisi epilettiche che esordiscono in media all’età di 2 mesi. Tali crisi sono polimorfe (generalizzate, parziali, tonico-cloniche, miocloniche, spasmi, assenze, ecc). Anche l’elettroencefalogramma sembra presentare alterazioni di diverso tipo (ipsarritmia, alterazioni focali e multifocali ecc). Inoltre, in tutti i casi descritti, l’epilessia è farmaco-resistente.

Recentemente abbiamo descritto le caratteristiche di due bambine, giunte all’osservazione dell’Unità Operativa di Neuropsichiatria dell’Istituto G. Gaslini, risultate positive all’indagine genetica per CDKL5. (M. Pintaudi et al: Clinical and electroencephalographic features in patients with CDKL5 mutations: Two new Italian cases and review of the literature).

Le nostre due pazienti presentano entrambe un fenotipo Hanefeld, con esordio precoce delle crisi epilettiche, ipotonia e stereotipie manuali, tuttavia differiscono per alcune caratteristiche.

La prima bambina, infatti, presenta un quadro tipico, con epilessia severa e farmaco-resistente, mentre la seconda ha una forma di epilessia più lieve ed ha risposto completamente, con la scomparsa delle crisi, alla somministrazione di un solo farmaco. Inoltre nella prima paziente si verificano “periodi a luna di miele” in cui, dopo l’inserimento di un nuovo farmaco, le crisi scompaiono o si riducono drasticamente per poi ricomparire dopo un periodo di tempo variabile (settimane o mesi).

Gli elettroencefalogrammi delle bambine presentano invece caratteristiche comuni: un’attività lenta e un pattern “pseudoperiodico”. Noi crediamo che il riscontro all’elettroencefalogramma di un pattern di questo tipo possa essere suggestivo di una forma variante con mutazione CDKL5.

Inoltre riteniamo che sia importante considerare che mutazioni di questo gene possono essere riscontrate non solo nelle forme varianti con epilessia grave e farmaco-resistente, ma anche in forme con epilessia più lieve, che risponde bene alla terapia farmacologica e per le quali è quindi indicata l’effettuazione dell’indagine genetica. Il gene CDKL5 dovrebbe quindi essere sempre indagato nelle bambine con variante Hanefeld.

Inoltre, dato che la gravità del quadro clinico potrebbe essere correlata al tipo di mutazione presente, una migliore comprensione del rapporto fra genotipo-fenotipo sarebbe d’aiuto anche nell’identificazione di una terapia più efficace.