Francesca Mari, Genetica Medica, Università di Siena – Policlinico S. Maria alle Scotte, Siena

Il congresso si è aperto con l’introduzione da parte del Prof. Adrian Bird, dell’Università di Edimburgo, e del Dr. Gerard N’Guyen, presidente dell’associazione “Rett Syndrome Europe” (RSE).

Nella prima sessione il Dr. Jeff Neul, del Baylor College of Medicine di Houston (Texas), ha descritto i nuovi criteri diagnostici della Sindrome di Rett, che verranno presto pubblicati sulla rivista Annals of Neurology. Alla stesura della revisione dei criteri ha partecipato un folto numero di esperti del consorzio RettSearch, tra i quali tre italiani. I nuovi criteri rendono più chiari i punti chiave per la diagnosi della Sindrome di Rett classica e di 3 varianti: la variante di Zappella (precedentemente nota come variante a linguaggio conservato), la variante con convulsioni ad esordio precoce e la variante congenita.

Il Prof. Bird ha affermato che MeCP2 è un regolatore epigenetico globale, agisce sia come fattore di splicing che come attivatore e repressore trascrizionale che come modificatore della struttura della cromatina. Ha anche sottolineato che ancora non abbiamo capito fino in fondo quali siano le funzioni di questa affascinante proteina.

Il ricercatore Daniel Lioy del gruppo del Prof. Mandel, dell’Università di New York, ha mostrato alcuni risultati che indicherebbero un ruolo di MeCP2 anche nella glia (l’insieme di cellule che sostengono e nutrono i neuroni), e non solamente nei neuroni. Tali studi indicano che i topi, in assenza della proteina MeCP2 negli astrociti (che fanno parte della glia), mostrano alcuni sintomi della Sindrome di Rett. Inoltre, la riattivazione della proteina negli astrociti dei topi “malati”, ne migliora il fenotipo respiratorio e motorio e allunga la loro aspettativa di vita. In vivirett 57/2010 sintesi, questi dati portano a considerare la glia come un potenziale buon target per migliorare il fenotipo neurologico della Rett. La glia infatti risulterebbe un target più accessibile per sviluppare una terapia specifica per questa malattia.

Anche il Dr. Eubanks ha avuto risultati simili. Ha dimostrato infatti che una reintroduzione di Mecp2 normale nei neuroni (catecolaminergici) non conduce ad un miglioramento clinico, ma, nel cervello in toto (compresa la glia), migliora i sintomi, l’aspettativa di vita e i danni morfologici evidenziati nei topi “malati”.

Molti ricercatori (Dr. Cobb, Dr. Ronnet, Dr. Giustetto e Dr.ssa Landi) hanno riportato studi sulla morfologia e funzionalità dei neuroni con deficit di MeCP2: durante lo sviluppo vi è una riduzione del numero delle spine dendritiche (importanti per una corretta interazione tra i vari neuroni), le spine dendritiche sono più immature e hanno una minore motilità. Complessivamente questi risultati portano a classificare la Rett come una patologia del neuro-sviluppo ed anche del mantenimento della funzionalità neuronale.

La Dr. Ben Zeev ha descritto i fenotipi associati al gene CDKL5, tra i quali la variante con convulsione ad esordio precoce della Rett. La Dr. Mari ha descritto la variante congenita associata al gene FOXG1. Sono stati inoltre descritti gli studi effettuati su tali geni, ed in particolare hanno portato i loro risultati la Dr. Landsberger (Università dell’Insubria), il Dr. Broccoli (Isitituto San Raffaele di Milano) e il Dr. Costa (CNR di Pisa).

Una parte consistente del congresso è stata dedicata alle strategie terapeutiche utilizzate per combattere questa malattia. Sono in corso numerosi studi per identificare una possibile terapia per la Rett: nel 2013 terminerà il trial con l’IGF1 (Dr. Khwaja di Boston); la Dr. Ricceri, dell’Istituto Superiore di Sanità, ha mostrato risultati incoraggianti utilizzando la proteina CNF1 nel modello murino, che ha portato ad un miglioramento delle abilità cognitive; il Dr. Roux del gruppo del Dr. Villard di Marsiglia, ha portato risultati interessanti con l’utilizzo della Desipramina per il fenotipo respiratorio e della L-Dopa per il fenotipo motorio, entrambi migliorati nel modello murino.

Altre strategie terapeutiche includono l’utilizzo di aminoglicosidi che inducono un errore nella lettura della sequenza del DNA, che “salta” così la mutazione presente nel gene MECP2. Sia il Dr. Huppke (Germania) che la Dr.ssa Gak (Israele) hanno portato i propri dati.

Inoltre ci sono circa 6 centri che stanno tentando una terapia genica, ovvero di reintrodurre MECP2 nel cervello tramite vettori, che sembra essere promettente, ma non ancora in via di sperimentazione sull’uomo. La terapia genica è infatti molto delicata nella Rett: è necessario inserire il gene normale nel sistema nervoso, inserirlo in modo che si esprima ad un corretto livello, nei tipi cellulari giusti, senza che questo crei danni alle cellule sane. Questo approccio è stato utilizzato in un’altra pato12 logia neurologica grave, l’atrofia muscolare spinale, per la quale sono stati mostrati dati incoraggianti (Dominguez, Francia).

Un’altra strategia è quella di utilizzare per lo studio farmacologico, le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSc), cellule derivate dalla cura delle pazienti Rett, in grado di differenziare in neuroni. A questo studio, in Italia, stanno collaborando il Dr. Broccoli ed il gruppo della Prof. Renieri.

L’ultimo giorno del congresso è stato dedicato alle iniziative di collaborazione internazionale sulle malattie rare. Tra i vari interventi citiamo quello della prof. Renieri che ha mostrato i progressi fatti per lo sviluppo di un network internazionale, prevalentemente europeo, che connette in maniera informatica i database di pazienti della Sindrome di Rett già presenti e che è aperto ai Paesi che non hanno un proprio database. Questo network faciliterà l’arruolamento dei pazienti nei trial clinici che speriamo possano essere avviati molto presto.

Citiamo inoltre l’intervento del prof. Kaufmann (Kennedy-Krieger Institute, Baltimora) che ha parlato del consorzio RettSearch, un network multicentrico di ricercatori con esperienza clinica sulla Rett. Al network partecipano ad oggi 48 membri di 13 differenti nazionalità. Ricordiamo che questo network ha recentemente stilato la revisione dei criteri clinici della Sindrome di Rett del 2002.

Il congresso, benché si sia chiuso con importanti domande a cui i ricercatori non hanno ancora avuto la possibilità di rispondere, ha creato un terreno per stringere nuove collaborazioni e rinsaldare quelle già esistenti tra i differenti gruppi di ricerca che lavorano sulla Rett. Inoltre ha mostrato risultati incoraggianti per quanto riguarda le possibili terapie per la Rett.