Ferdinando Fiumara – Dipartimento di Neuroscienze ‘Rita Levi Montalcini’, Università degli Studi di Torino
La sindrome di Rett (RTT) e i disturbi correlati sono causati da mutazioni che interessano il gene che codifica per la proteina MeCP2. Questa proteina, che è in grado di legare il DNA nel nucleo, è prodotta in due forme, una delle quali è più abbondante nel cervello e viene detta forma ‘E1’.
Questa forma della proteina contiene una porzione iniziale (‘N-terminale’) relativamente poco studiata. Osservazioni nella letteratura scientifica mostrano che alcune mutazioni genetiche che cadono in questo ‘dominio N-terminale’ possono causare la Sindrome di Rett o altre patologie con alterazioni neurocognitive.
Domini simili sono presenti in altre proteine presenti nei neuroni del sistema nervoso. Queste regioni proteiche sono in grado di svolgere delle funzioni fisiologiche in queste proteine. Ad esempio, esse possono favorire l’interazione delle proteine che le contengono con altre proteine e possono regolarne la funzione. Sono note anche malattie genetiche in cui mutazioni di questi domini proteici possono causare malattie del sistema nervoso. Il nostro laboratorio si occupa, da più di un decennio, dello studio di questi domini proteici nella funzione e disfunzione del sistema nervoso legata ad alcune malattie genetiche.
Nell’ambito della Sindrome di Rett, il nostro lavoro di ricerca sperimentale, in corso presso il Dipartimento di Neuroscienze ‘Rita Levi Montalcini’ dell’Università degli Studi di Torino, in collaborazione con il laboratorio del Prof. Maurizio Giustetto e finanziato dalla International Rett Syndrome Foundation (IRSF), si focalizza sullo studio della struttura, e ruolo funzionale e disfunzionale del dominio N- terminale della proteina MeCP2-E1.
In particolare, il progetto si occupa di definire la conformazione tridimensionale di questa parte della proteina MeCP2 e di comprendere come questa possa aiutare la singola proteina MeCP2 a formare complessi molecolari con altre copie della stessa proteina oppure a interagire con altre proteine. Infatti, MeCP2 interagisce con molte altre proteine che sono dei partner funzionali nel nucleo dei neuroni. Queste interazioni sono alla base del funzionamento della proteina e comprenderne la base strutturale è di estrema importanza anche per definire meglio i meccanismi della Sindrome di Rett.
Inoltre, un aspetto fondamentale del progetto è quello di comprendere come mutazioni genetiche che alterano la sequenza degli aminoacidi in questo tratto iniziale della proteina possono portare alla Sindrome di Rett o a sindromi correlate. In particolare, stiamo cercando di comprendere come queste mutazioni alterino la struttura di MeCP2- E1 e la sua capacità di formare complessi molecolari e di interagire con altre proteine. I risultati di questa ricerca sugli aspetti fondamentali della struttura e della funzione/disfunzione della forma E1 della proteina MeCP2 potranno fornire indicazioni utili per lo sviluppo in futuro di nuovi approcci terapeutici.
