Giulia Prato – U.O. Neuropsichiatria Infantile, Istituto G. Gaslini, Genova
La Sindrome di Rett (RTT) è una patologia rara, su base neurogenetica progressiva che riguarda prevalentemente soggetti di sesso femminile, con una incidenza approssimativamente di 1:10,000-22,000.[5]
La diagnosi di RTT si basa su criteri clinici specifici che prevedono un periodo di sviluppo apparentemente normale fino a 6-18 mesi seguito da una fase di rapida regressione con perdita dell’uso finalistico delle mani, del linguaggio verbale, riduzione della curva di crescita della circonferenza cranica con conseguente microcefalia “acquisita”, esordio di stereotipie manuali tipiche (“washing-hands”, definite anche come disordine del movimento di tipo ipercinetico – HMD), compromissione delle capacità motorie fino alla perdita della deambulazione e ritardo cognitivo di grado severo.[8,11]
Nel 2010 sono stati ridefiniti i criteri diagnostici per la sindrome e le caratteristiche della forma classica, della variante a linguaggio conservato (forma di “Zappella”), della forma congenita (di “Rolando”) e della forma caratterizzata da esordio precoce di epilessia (di “Hanefeld”). Tra i disturbi più frequentemente associati alla Sindrome di Rett vi è l’epilessia (60-80%), che frequentemente è farmacoresistente e si manifesta con crisi sia parziali che generalizzate, episodi di assenze atipiche o miocloniche. In generale le crisi sono particolarmente polimorfe e frequenti, soprattutto nella variante con esordio precoce di epilessia (Hanefeld), arrivando a configurare uno status epilepticus e/o quadri EEG di stato di male in sonno. Le stereotipie manuali sono state descritte per la prima volta da Hagberg come un movimento stereotipato “washing-like” (lavaggio) o “hand-wringing” (strizzamento) delle mani all’altezza della bocca o del collo. Tali elementi si possono osservare isolatamente o in associazione con altri movimenti, tra cui clapping, flapping, o movimenti di scuotimento od oscillazione, con la caratteristica di mantenere le mani sulla linea mediana.[2,8]
Oltre alla stereotipia tipica della sindrome, vengono descritti in letteratura altri tipi di HMD, che includono tremore, distonia, corea e mioclono. In alcuni casi è stata anche descritta l’evoluzione da un disturbo di tipo ipercinetico ad uno di tipo ipocinetico.[2]
Inoltre, viene riportato frequentemente il bruxismo, già descritto da alcuni autori come una forma di distonia ormandibolare.[6]
Sono già noti i tre geni responsabili della RTT: MECP2 e CDKL5 sul cromosoma X e FOXG1 sul cromosoma 14. Mutazioni del gene MECP2 sono identificate nell’80% circa delle pazienti con RTT, con percentuale che sale al 95-97% nelle forme classiche e varianti a linguaggio conservato, ma solamente nel 50-70% dei casi con forme atipiche.[8]
Alcune mutazioni su MECP2 (p.Arg133Cys, p.Arg294X, p.Arg306Cys) hanno mostrato associazione a quadri clinici meno severi rispetto ad altre mutazioni (p.Arg106Trp, p.Arg168X, p.Arg255X, p.Arg270X) associate invece a quadri clinici maggiormente complessi e di gravità maggiormente elevata.[4]
Mutazioni del gene CDKL5 si riscontrano nelle forme con esordio precoce di epilessia, mentre alterazioni nel gene FOXG1 possono essere correlate alle varianti congenite.
In uno studio di 60 pazienti con RTT e mutazione nel gene MECP2, i disturbi del movimento sono stati messi in relazione con genotipo e fenotipo. In particolare, i pazienti sono stati suddivisi in relazione al tipo di mutazione MECP2 (missenso, nonsenso o grandi delezioni) e alla localizzazione della mutazione.
Sono state riscontrate le seguenti differenze: i pazienti con mutazioni nonsenso presentano un grado di severità maggiore di distonia e di disturbo di tipo rigido/acinetico, in relazione ad un gruppo di pazienti con età simile. Inoltre, sono state osservate differenze nella presenza, distribuzione, gravità e tipo del disturbo del movimento in relazione alla durata della patologia (più o meno di 60 mesi).
Gli autori suggeriscono che il disturbo del movimento possa essere correlato alla gravità del quadro clinico della sindrome ed alla sua progressione.[15]
Disturbi del movimento nella sindrome di Rett
Nei pazienti con RTT sono presenti diversi tipi di disturbi del movimento oltre alla nota stereotipia manuale, come per esempio tremori, corea, mioclono, atassia e movimenti distonici, che possono variare anche in relazione ai vari momenti della vita di uno stesso paziente.[15]
Tra i principali disturbi del movimento si annoverano:
– disturbo della deambulazione: tale condizione è stata riportata in letteratura con nomenclature diverse tra cui “deambulazione atassica”, caratterizzata da passi lenti, corti con ampi movimenti ondulatori; in altri lavori viene descritta una deambulazione instabile, rigida con passo strisciato.8,13 In altri lavori viene descritta come un disturbo dell’equilibrio con base allargata; in altri ancora viene considerata una andatura di tipo acinetico e non aprassico, a causa della difficoltà nell’inizio della deambulazione, come se fosse maggiormente simile ad una andatura parkinsoniana. Spesso si associa una deambulazione sull’avampiede.[9,12] A questo aspetto si associa, nei pazienti giovani e adulti, la rigidità parkinsoniana.
- spasticità: prevalentemente presente agli AAII; alternativamente descritta come segno di disfunzione del tratto cortico-spinale.
- distonia: tale disturbo ha una prevalenza del 60% nelle pazienti con RTT. Sono state descritte posture distoniche di mani e dita spesso associate con le stereotipie classiche, con comparsa entro i tre anni di età. Tale sintomatologia sembrerebbe progredire con l’avanzare dell’età. Il distretto maggiormente coinvolto sembra essere quello crurale seguito dagli arti inferiori e prevalent mente i piedi.[6]
- tremore: sono descritti lievi tremori al collo in posizione prona nei primi mesi di vita. Tremori fini associati con le stereotipie o tremori diffusi a tutto il corpo sono descritti nelle età successive.[6]
- mioclono: il mioclono presenta un pattern di mioclono riflesso corticale e può coinvolgere la testa o il tronco o la parte distale degli arti nel 90% nei pazienti tra i 3-20 aa.[7]
- coreoatetosi: vengono descritti movimenti prevalentemente distali con caratteristiche coreiformi agli arti e al tronco.
Come già detto, i disturbi del movimento possono presentare un cambiamento nella velocità e nella complessità del movimento stesso con il passare degli anni, diventando più lento e monotono.
Stadi evolutivi della Sindrome di Rett
L’andamento cronologico della RTT prevede 4 stadi. [8,10]
Stadio I: decelerazione della crescita della circonferenza cranica dai 2 ai 4 mesi di età, associato ad uno sviluppo psicomotorio apparentemente normale.
Stadio II (regressione): regressione psicomotoria tra i 6 e i 18 mesi, accompagnata da regressione comportamentale, perdita delle capacità di utilizzo delle mani, perdita delle capacità relative al linguaggio. L’esordio degli episodi critici può avvenire in ogni stadio, ma più frequentemente nei primi due stadi.
Stadio III (stazionarietà): in questa fase possono svilupparsi problematiche respiratorie, come per esempio l’iperventilazione e le apnee e i disturbi del sonno.
Stadio IV (deterioramento tardivo): può sopraggiungere deterioramento motorio a causa della rigidità, scoliosi e deformità dei piedi.[10]
Alcune pazienti mantengono la deambulazione fino all’adolescenza, anche se con le tipiche caratteristiche atassiche.
Per quanto riguarda l’evoluzione dei comportamenti stereotipati è stato descritto come l’iperventilazione ed il bruxismo possano essere persistenti, sebbene in maniera meno importante anche in età adulta, mentre i disturbi del movimento possano presentare un cambiamento nella velocità e nella complessità del movimento stesso. Infatti, il pattern del disturbo del movimento sembrerebbe essere più ritmicamente veloce e complesso nell’infanzia e più lento e monotono con il passare degli anni. Le stereotipie manuali possono essere presenti in tutti gli stadi, con tendenza con il procedere degli anni a mantenere le mani in maniera maggiormente separata.
Diagnostica dei disturbi del movimento
Solitamente i disturbi del movimento vengono classificati solamente sul piano clinico. Per quanto riguarda la corretta diagnosi e definizione dei disturbi del movimento, vengono utilizzati alcuni strumenti di tipo elettrofisiologico, soprattutto per quanto riguarda le distonie, il tremore e il mioclono. L’elettromiografia di superficie (EMG) combinata con un accelerometro è utilizzata per l’analisi di molti dei disturbi di movimento di tipo ipercinetico (mioclono, tremore, distonia e talvolta corea). L’accelerometro è un sensore piezoelettrico che si attacca alla superficie corporea che si desidera studiare. Il segnale viene poi registrato da un EMG di superficie ed i parametri analizzati sono il ritmo, la lunghezza del burst, l’organizzazione temporo-spaziale dei muscoli coinvolti, la risposta alle prove di attivazione e stimolazione.
Inoltre, sul mioclono potrebbero essere necessari lo studio dell’EEG e del back-averaging e dei potenziali evocati somatosensitivi (SEP).[1]
I SEP si registrano solitamente tramite la stimolazione del nervo mediano per gli arti superiori e del tibiale posteriore per gli arti inferiori. Il risultato che si ottiene a livello corticale controlateralmente rispetto alla stimolazione comprende una onda negativa a 20 ms (N20), una positiva a 25 ms(P25) ed un’altra onda negativa a 33 ms (N33). Un aumento significativo del tratto P25 –N33 (maggiore di 10 mV), si definisce “potenziale gigante” e corrisponde ad una aumentata eccitabilità della corteccia somatosensitiva, supportando l’origine corticale del mioclono.
L’EEG standard ed il back-averaging sono utili per lo studio del mioclono
e la valutazione delle possibili scariche epilettiformi associate oltre che risposte anomale alla stimolazione fotica come la fotosensibilità ed alterati potenziali visivi.
Il mioclono deve essere valutato nei diversi stadi (veglia, sonno) con EEG associato ad EMG. Dal momento che gli eventi che possono essere trigger di mioclono possono essere poco valutabili a causa della loro bassa ampiezza in relazione all’attività di fondo, è necessario accoppiare una analisi EEG back-averaging. Il segno elettrofisiologico del mioclono corticale è la presenza di un potenziale positivo di bassa latenza che precede l’esordio del mioclono; tale latenza è spiegabile con il tempo di conduzione della via cortico-spinale.
Per quanto riguarda le distonie, nei casi lievi o atipici, la poligrafia può essere utile nella valutazione dei muscoli agonisti/antagonisti e nelle attivazioni toniche/spasmi. La localizzazione dei muscoli maggiormente attivi può essere utile per indirizzare trattamenti locali (tossina botulinica). Il tremore, infine, è definito rispetto alla situazione che lo attiva (riposo, azione, intenzione o un task specifico), alla frequenza e alla durata del burst.
Trattamento dei disturbi del movimento
Il trattamento dei disturbi del movimento prescinde da una corretta definizione e diagnosi degli stesso. Spesso il trattamento può essere farmacologico oppure locale. Per quanto riguarda il mioclono, ad esempio, vengono proposti sia trattamenti di tipo farmacologico (acido valproico, levetiracetam e clonazepam); spesso il trattamento è poco efficace e disturbato da effetti collaterali.[3]
Nel trattamento della distonia possono essere utilizzati farmaci anticolinergici, modulatori della dopamina, baclofene, miorilassanti così come la tossina botulinica a livello locale o la stimolazione profonda cerebrale. La terapia per la distonia può essere suddivisa in terapia supportiva, terapia farmacologica, chemodenervazione con tossina botulinica e chirurgia centrale (stimolazione cerebrale). In letteratura si possono trovare ulteriori trattamenti meno utilizzati; ad esempio, in uno studio è stato identificato un basso livello di grelina in maniera significativa, soprattutto oltre i 10 anni di età. Le distonie riscontrate nei pazienti erano migliorate dopo una dose di attacco di grelina seguiti da una dose di mantenimento.[16]
In letteratura sono diversi i riferimenti al capitolo su RTT e disturbi del movimento. Emerge una disomogeneità negli strumenti utilizzati per le valutazioni e si osserva la mancanza di uno studio che valuti insieme la severità del fenotipo RTT correlata alle scale che valutano la gravità e la localizzazione del disturbo del movimento.14
Per questo è necessario uno studio prospettico che riguardi proprio il disturbo del movimento nelle pazienti con RTT. Il progetto prospettico ha un duplice obiettivo, in primo luogo di ricerca e successivamente assistenziale. Inizialmente l’obiettivo è quello di definire meglio i disturbi del movimento rett-linked e quindi di mettere in relazione la severità della patologia con il grado di implicazione funzionale del disturbo di movimento utilizzando le scale apposite. Come già detto, in letteratura ci sono diverse segnalazioni riguardanti l’argomento, ma non vi sono articoli con una simile struttura.
Inoltre, verrà valutata la prevalenza dei diversi disturbi del movimento
nelle diverse fasi della malattia, arruolando pazienti di diverse età.
Il fenotipo clinico verrà poi correlato al genotipo, tenendo conto delle mutazioni che sono già note come essere correlate ad un grado maggiore di severità della patologia. La gravità del quadro clinico verrà correlata con il quadro epilettologico ed EEG, tramite studi approfonditi e rielaborazioni più specifiche. In ultimo, il disturbo del movimento verrà messo in correlazione all’interessamento motorio, per valutarne l’interazione. Tra gli obiettivi secondari, con ricaduta maggiormente assistenziale, si valuta l’obiettivo terapeutico in ter- mini farmacologici. I pazienti con RTT, infatti, sono pazienti ad alta complessità che spesso assumono diversi tipi di terapie farmacologiche relative al trattamento dell’epilessia, dei disturbi gastrointestinali, del disturbo del sonno o della rigidità. Tali terapie devono essere combinate con un eventuale trattamento dei disturbi del movimento dove richiesto.
Lo studio consentirà una corretta ed il più possibile precisa descrizione dei disturbi del movimento associati nella RTT consentendo di stratificare i pazienti ed indirizzarli ad un trattamento corretto, mirato e “tailored” il più precocemente possibile.
