Alessandra Renieri – UOC Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena
L’introduzione di tecnologie di sequenziamento dell’esoma apre la possibilità di esplorare potenziali fonti di variabilità clinica.
È stato eseguito uno studio pilota di sequnziamento dell’esoma (exome sequencing) in due coppie di sorelle con fenotipo discordante, una Rett classica e una variante Zappella, (Revealing the complexity of a monogenic disease: rett syndrome exome sequencing.Grillo E, Lo Rizzo C, Bianciardi L, Bizzarri V, Baldassarri M, Spiga O, Furini S, De Felice C, Signorini C, Leoncini S, Pecorelli A, Ciccoli L, Mencarelli MA, Hayek J, Meloni I, Ariani F, Mari F, Renieri A.PLoS One. 2013;8(2):e56599. doi: 10.1371/journal.pone.0056599. Epub 2013 Feb 28).
In aggiunta alla mutazione di MECP2, l’analisi dell’esoma ha mostrato la presenza di circa 50 varianti rare che potenzialmente alterano la funzione della proteina in ciascuno dei quattro individui (come atteso per ciascun individuo). Tra queste, alcune decine potrebbero essere responsabile per la discordanza del fenotipo.
Sono stati identificati alcuni geni determinati per il fenotipo più grave. Tra questi, vi è il gene CNTNAP2 coinvolto nella formazione di reti neuronali e il cui modello murino può essere trattato efficacemente con il noto farmaco risperidone.
Sulla base di questi dati i due individui con classica Rett ma non le loro sorelle con variante Zappella potrebbero trarre beneficio dal trattamento con risperidone.
Inoltre, i due individui con Rett classica ma non le loro sorelle Zappella hanno mutazioni nei geni della via biosintetica del neurotrasmettitore dopamina.
Poiché è noto che i topi MECP2 beneficiano di trattamento con L-DOPA, i due individui con Rett classica, ma non le loro sorelle potrebbero trarre beneficio da questo trattamento.
Infine, le due Rett classica, ma non le loro sorelle hanno mutazioni nei geni del pathway catabolico dello squalene suggerendo un possibile trattamento con statine.
D’altra parte, le varianti Zappella hanno un arricchimento di varianti in geni di chemochine e loro recettori mettendo in evidenza che il coinvolgimento del sistema immunitario può essere importante per l’esito clinico e lasciando ipotizzare un possibile trattamento con immunomodulatori. Questi dati sono stati ottenuti in due coppie di sorelle che sono casi eccezionali in questa malattia.
Questo studio pilota apre per la prima volta la possibilità di far luce su potenziali cause di variabilità, introducendo l’idea che il fenotipo finale di malattie monogeniche può risultare dalla combinazione della mutazione nel gene principale insieme ad alcune decine di variante funzionali in altri geni.
Ulteriori studi di analisi dell’esoma su più ampie coorti di pazienti (ai due estremi opposti dello spettro fenotipico), associati a specifici trial clinici saranno necessarie per confermare questi geni modificatori o individuarne altri importanti per mettere a punto una terapia farmacologica tradizionale ma personalizzata in base all’assetto genetico di ciascun paziente.
