Presentiamo in queste pagine una sintesi degli interventi del Convegno Europeo di Berlino. Durante le due giornate sono stati trattati argomenti di natura diversa, in sessioni svoltesi parallelamente. Riportiamo nelle pagine seguenti la sintesi degli interventi più interessanti.

Sintesi a cura di Giulia Prato,

UOC Neuropsichiatria Infantile, Istituto G. Gaslini, Università di Genova

Dal 2 al 4 Novembre 2017 si è tenuto a Berlino il 5° Congresso Europeo sulla Sindrome di Rett (RTT), con lo slogan “Connetting people – sharing knowledge and experience” (mettere in connessione le persone, condividere conoscenza ed esperienza). Il congresso è stato molto frequentato, con aule sempre piene e traboccanti. Si respirava un’aria stimolante e amichevole, con un misto di operatori sanitari di tutte le età, caregivers, famiglie e, ovviamente, le nostre bimbe.
Vi riporto alcune delle comunicazioni più interessanti, suddividendole nelle varie aree.

RICERCA GENETICA

Ci sono state diverse sessioni riguardanti la ricerca nel campo genetico; è stato uno degli argomenti con maggiore spazio e interventi. Importante è stato la relazione del dott. Gadalla (Regno Unito) sull’aggiornamento della terapia genomica.
è noto che la causa genetica del fenotipo RTT classico sia dovuta alla perdita di funzione di MeCP2, prima di tutto nel sistema nervoso centrale. Animali con delezione in MeCP2 sono stati fino ad ora utili per preparare la via per i test sugli approcci sperimentali. Sono passati ormai dieci anni da quando è stato mostrato che, negli animali, la restituzione di MeCP2 ha portato alla reversibilità del fenotipo. E questo ha dato il via appunto alla ricerca corrente. Ad oggi diversi gruppi hanno utilizzato un virus ricombinante per reinserire il gene alterato negli animali, mostrando il miglioramento della sintomatologia o la risoluzione di alcuni sintomi. Nonostante questi incoraggianti risultati, l’efficacia di questa operazione è limitata dal basso livello di trasduzione nell’encefalo, così come dalla tossicità associata al trasporto di quantità eccessiva di MeCP2 in alcuni tessuti e cellule. Il lavoro da svolgere nel futuro riguarderà lo sviluppo, il più rapido possibile, di un vettore con una penetrazione efficace nel sistema nervoso centrale associata all’identificazione di un meccanismo di limitazione dell’espressione del MeCP2 derivante dal vettore, affinché si possa aprire la strada per l’eventuale utilizzo umano.
Il dott. Kaufmann (Boston, USA) ha approfondito le opzioni terapeutiche riguardanti il MeCP2. Fino ad ora diversi lavori hanno cercato di identificare diversi target terapeutici al livello del gene; molti, invece, hanno indagato e cercato di trovare anormalità di tutto ciò che il gene regola. Vi sono farmaci che agiscono su meccanismi target secondari al deficit di MeCP2 e che includono la modulazione della funzione sinaptica, della via metabolica e l’influenza sulla via neurotrasmettitoriale. Alcuni di questi farmaci sono stati portati dallo stadio preclinico a quello clinico, come la trofinetide, una forma modificata del peptide attivo dell’IGF-1, con efficacia già dimostrata in due trials randomizzati di fase 2. Il 2018 potrebbe vedere il primo trial di fase 3 nel campo della RTT proprio su questo farmaco. Inoltre, nel 2018, potrebbe iniziare uno studio diverso, riguardante una terapia genica che utilizza un particolare virus (non replicating adeno-associated virus). Un altro concetto importante riguarda l’evoluzione della patologia che presenta, in fase iniziale, un periodo di regressione dello sviluppo: l’intento è potrebbe essere quello di avere come target proprio questo periodo nel tentativo di modificare a quel livello i sintomi.
La sfida del futuro, ancora lontana per adesso, sarà modificare il corso della patologia. Questi studi, anche se in fase ancora sperimentale, portano speranza e, in futuro, nuove opportunità per le pazienti RTT.
Per quanto riguarda il MECP2 molte sono state le presentazioni riguardanti l’avanzamento sulla conoscenza molecolare della proteina, della sua regolazione e trascrizione. Tra questi riporto l’intervento della dott.ssa Nicoletta Landsberger (Italia) che ha presentato una comunicazione riguardante i modelli animali. Solitamente vengono utilizzati modelli con completa mancanza di gene (MeCP2). Nello studio presentato sono stati invece utilizzati topi con una mutazione meno severa e grave, ottenendo un fenotipo clinico simile come gravità. Stessi quadri potrebbero quindi essere generati da mutazioni genetiche diverse. Ma ulteriori studi saranno necessari per confermare questa affermazione.
La dott.ssa Fuchs (Bologna, Italia) ha parlato, invece, degli approcci terapeutici sperimentali riguardanti il gene CDKL5. Mutazioni in CDKL5 (X-linked cyclin-dependent kinase-like 5) sono state recentemente descritte in pazienti con fenotipo RTT-like con crisi epilettiche ad insorgenza precoce. I pazienti con questa mutazione mostrano un fenotipo molto simile alla RTT, con disabilità intellettiva di grado, disturbi motori e stereotipie manuali. Nonostante diversi studi abbiamo dimostrato che il CDKL5 sia importante per la corretta maturazione cerebrale, la limitata conoscenza della sua funzione e della trasduzione del suo segnale ne hanno condizionato l’approccio terapeutico. Il proposito della ricerca attuale è scoprire il modello di trasduzione del segnale in cui il gene è coinvolto per identificare target raggiungibili e interventi farmacologici potenziali da attuare. Al momento attuale, alcuni studi preliminari di questo gruppo mostrano che alcuni elementi regolatori del pathway sono stati identificati e possano quindi essere efficaci nel migliorare alcune alterazioni dello sviluppo cerebrale nei topi mutati.
Anche il dott. Pizzorusso (Firenze, Italia) ha focalizzato il suo contributo sugli sforzi per comprendere meglio e trattare la patologia riguardante il CDKL5. Ulteriori notizie sono utili per capire e comprendere meglio il suo meccanismo di azione; soprattutto per quanto riguarda i biomarkers per monitorare lo stato del circuito neuronale durante lo sviluppo. Alcuni di questi sono già disponibili per test allo stato preclinico.
Diverse sono state le comunicazioni riguardanti studi genetici avanzati come il Next Generation Sequencing (NGS) che ha permesso di diagnosticare pazienti che, pur mostrando una clinica sovrapponibile agli altri pazienti RTT, non avevano ottenuto una conferma genetica con precedenti analisi per MECP2, CDKL5 e FOXG1. La
dott.ssa Vidal Falcò (Spagna) ha parlato proprio di questo argomento. Sono state studiate dal suo gruppo 1659 pazienti senza diagnosi genetica ed in 477 pazienti la diagnosi genetica è finalmente stata confermata.
Grazie al NGS si possono rilevare mutazioni diverse in pazienti con fenotipo simile alla RTT. La dott.ssa Armstrong Moròn (Spagna) ha descritto infatti una mutazione nel gene MEF2C in 3 pazienti con fenotipo simile alla Sindrome di Rett, soprattutto nella variante con crisi epilettiche precoci.
Insieme ad un grande input per la ricerca genetica-biologica, sono stati creati diversi database genotipo-fenotipo, riguardante i pazienti con la mutazione MeCP2. La
dott.ssa Ehrhart (Paesi Bassi) riporta la sua esperienza in cui sono stati rivisti diversi database e valutati secondo alcuni parametri: accessibilità, struttura, informazioni genetiche, contenuto ed esempi forniti. Nessuno dei database usati è stato ritenuto idoneo al momento. Quelli con il numero più alto di pazienti sono dbSNP, RettBase, e LOVD che annovera più di 800 pazienti. Si rende necessaria l’ideazione di un nuovo database che possa fornire tutte le informazioni dovute e che possa essere chiaro ed accessibile agli operatori.

RETE DEI SERVIZI

Durante il congresso, molto trattato è stato il tema della ‘gtransition’h, cioè il passaggio della vita da bambino alla vita da ‘gadulto’h con tutto quello che concerne per quanto riguarda la scuola, la terapia abilitativa ed i vari servizi che ruotano intorno ai pazienti. La
dott.ssa Helene Leonard (Australia) ha raccontato e riassunto molto bene le preoccupazioni riguardanti la salute e la continuità terapeutica. Sono emerse anche le preoccupazioni riguardanti la rete tra servizi ospedalieri, territorio e scuola, che non sempre sono ben tracciati, e riguardanti la difficoltà, in alcuni
paesi, di reperire informazioni corrette. Nonostante le diverse culture, il sondaggio tra i vari caregivers nei diversi paesi ha riportato come le problematiche rilevate siano molto simili. Ecco quindi l’importanza di eventi come questo per focalizzare i problemi e cercare tutti insieme una soluzione adeguata.
Rimanendo in tema di servizi, la dott.ssa Remshifski (New Jersey, USA) ha riportato l’esperienza della creazione di un centro RETT con l’obiettivo di fornire informazioni e supporto alle famiglie, oltre che di portare avanti la ricerca. Il centro è stato creato in collaborazione con il dipartimento universitario Monmouth University e l’associazione Sindrome di Rett del New Jersey. Al momento la struttura presenta un buon funzionamento con l’organizzazione di gruppi di supporto per le famiglie e di congressi scientifici e divulgativi.
La dott.ssa Williams (Regno Unito) ha parlato di una survey che verrà condotta in Europa e che sarà composta di interviste strutturate che verranno somministrate a caregivers ed operatori sanitari e che partirà nel 2018 nei paesi che aderiranno all’iniziativa. La survey avrà l’obiettivo di studiare e valutare quale sia l’impatto della sindrome sulla qualità di vita sulle famiglie e sul lavoro degli operatori sanitari.

TERAPIA ABILITATIVA E PROBLEMATICHE FISIATRICHE/ORTOPEDICHE

È noto che i pazienti RTT sono a rischio di comportamento sedentario per diverse motivazioni. La
dott.ssa Stalhut (Danimarca) ha parlato di uno studio comprendente caregivers e professionisti sanitari dove è emerso che la sedentarietà è proporzionale all’integrazione dei pazienti nelle attività proposte. L’integrazione ovviamente è differente sulla base delle differenti capacità dell’individuo, dell’accessibilità delle attività (barriere) e degli ausilii utilizzati, dell’organizzazione delle risorse e, infine, dell’interesse e della motivazione da parte di operatori e pazienti. Comprendere e combattere le barriere che limitano i movimenti deve essere il primo passo per una migliore integrazione.
L’importanza di una continuativa ed assidua terapia motoria è stata sottolineata dal dott. Bisgaard (Danimarca) che ha presentato uno studio riguardante il decorso delle abilità motorie. Sono state arruolati 24 pazienti con età dai 30 ai 62 anni e sono state valutate le abilità motorie tramite le Gross Motor Scale. è stato osservato un significativo deterioramento nella capacità di deambulazione e in alcuni casi (2) la perdita della deambulazione. Questo risultato significa che nelle pazienti adulte la capacità motoria può, in alcuni casi, avere un andamento peggiorativo e crea la forte indicazione per una continuativa e assidua terapia motoria mirata. Questo è utile anche per la scoliosi, uno dei problemi più frequenti, trattato dalla dott.ssa Hell (Germania). Diversi trattamenti sono possibili a diverse fasi di età. In età pediatrica è necessaria una fisioterapia efficace per prevenire le deformità della colonna vertebrale e, in alcuni casi il busto, anche se tale presidio può essere associato con una riduzione del movimento spontaneo come effetto collaterale. All’inizio della pubertà, va valutato, in casi selezionati, se sia necessario procedere con un intervento chirugico di stabilizzazione della colonna vertebrale.
Molto interessante è stato l’intervento del dott. Lotan (Israele) che ha parlato della valutazione clinica di 145 RTT valutate negli anni 2013-2017 con età dai 3 ai 43 anni.
L’obiettivo dello studio è stato valutare lo stato funzionale e i bisogni terapeutici di questi pazienti per fornire indicazioni utili e fruibili alle famiglie. Una valutazione di circa 1 ora e mezza è stata effettuata per ogni paziente. Le tematiche che hanno necessitato di interventi sono stati: scoliosi nel 72%, riduzione delle contratture nel 36%, miglioramento dell’equilibrio nel 28%, miglioramento della deambulazione nel 55%, indicazione alla necessità di acquaticità e ippoterapia nel 24%, miglioramento nel mantenimento della postura eretta nel 23%. Molte di queste problematiche sono trattabili dai caregivers tramite consigli mirati ed attuabili immediatamente.
Argomento molto discusso è stato l’osteopenia. Come è noto, le pazienti con RTT, dopo uno sviluppo psicomotorio nella norma dopo i primi 6-18 mesi, presentano una regressione sul piano motorio e del linguaggio. Inoltre sviluppano perdita dell’utilizzo finalizzato delle mani, epilessia, scoliosi e deformità dei piedi. Il rischio di fratture è considerevolmente più alto in questi pazienti, in quanto sia la massa sia la densità dell’osso sono ridotte rispetto alla popolazione generale. La causa dell’osteopenia è multifattoriale (attività motoria, introito alimentare’c). Le pazienti RTT non
riescono ad effettuare una adeguata attività muscolare e sviluppano disordini scheletrici secondari come contratture e deformità ossee. Viene presentato uno studio dal dott. Schoenau (Germania) che verrà messo in atto per verificare se le alterazioni ossee sono di tipo primitivo oppure secondario. Le risposte saranno importanti per indicare un trattamento più specifico.

EPILESSIA E SONNO

Per quanto riguarda l’epilessia è stata presentata una relazione del dott. Thomas Bast (Germania) riguardante le manifestazioni cliniche e la prognosi. La prevalenza di epilessia nella forma classica di Sindrome di Rett è stimata intorno al 60/80%. La diagnosi differenziale è spesso difficile a causa di disturbi parossistici non epilettici che possono essere interpretati come crisi epilettiche. Eccetto in alcune forme dove l’esordio delle crisi è precoce, l’epilessia esordisce solitamente dopo i due anni, con crisi sia focali che generalizzate. Alcuni pazienti possono ottenere il controllo delle crisi con la terapia, ma 1/3 rimane farmacoresistente. Dopo l’adolescenza, la tendenza dell’epilessia è la riduzione delle crisi in termini di frequenza, con possibilità di raggiungere la libertà dalle crisi stesse. Nonostante ciò, bisogna tenere in considerazione che l’aspettativa di vita è aumentata nei pazienti con RTT, e di conseguenza bisogna conoscere e studiare le caratteristiche dell’epilessia in età adulta. La dott.ssa Henriksen (Norvegia) ha riportato i dati preliminari dell’esperienza della Norvegia in cui sono stati intervistati 84 pazienti e divisi in 4 gruppi a seconda dell’età (1-10 anni, 11-20 anni, 21-30 anni, 30 anni). L’epilessia nel quarto gruppo era del 67% con crisi prevalentemente tonico-cloniche. Sarà molto importante focalizzare anche su pazienti in età avanzata per definirne il miglior trattamento.
Dal momento che le crisi epilettiche possono essere trattate, è importante riconoscerle e differenziarle rispetto agli episodi non epilettici e agli aspetti comportamentali tipici della sindrome (iperventilazione, il trattenere il respiro, ‘gtwiching’h, retropulsioni’c). Questo l’argomento del dott. Dietel (Germania). Inoltre, nell’80% vengono riportati disturbi del sonno, che solo nel 25% dei casi possono essere ricondotti ad episodi di tipo epilettico. Al contrario, alcuni episodi di natura critica possono essere sottostimati, come dimostrano diversi studi. Il gold standard per la diagnosi è la Video-EEG.
La dott.ssa Vignoli (Milano, Italia) ha trattato l’argomento riguardante i farmaci antiepilettici, i quali possono avere diversa indicazione a seconda dell’età del paziente e di fattori concomitanti. è stata effettuata un’analisi retrospettiva sui pazienti con RTT ed è stato riscontrato che nei pazienti pediatrici l’acido valproico è il farmaco che più ha avuto successo, mentre nei pazienti adulti il farmaco migliore è la lamotrigina o la carbamazepina.
Un’altra comunicazione della dott.ssa Vignoli ha riguardato i fenomeni parossistici non epilettici. La prevalenza di epilessia nelle RTT è intorno al 70% e la percentuale di epilessia farmacoresistente è nel 30%. L’epilessia può essere sovradiagnosticata in quanto la diagnosi differenziale con fenomeni non epilettici può essere difficile, come è già stato detto. La video-EEG è utile ed essenziale per la diagnosi. In un gruppo di 120 RTT sono state osservati 13 episodi parossistici non epilettici, tra cui disturbi del respiro, tremore, posture distoniche scatenate da stimoli sensitivi ed eventi legati al sonno. Si sottolinea l’importanza anche degli home-video.
Il dott. Ramirez (Seattle, USA) ha affrontato invece le problematiche legate al respiro e ad altri problemi autonomici. Tra i disordini più importanti e difficili da identificare e trattare ci sono i sintomi legati alla disregolazione autonomica: respiro, cuore e pressione. Questi sintomi si presentano di notte e di giorno, ma con alcune differenze. I problemi legati al respiro si presentano soprattutto durante la veglia e sono caratterizzati da alternanza di ipoventilazione e iperventilazione irregolare. Sono stati studiati modelli animali in cui sono stati riprodotti questi sintomi e sono state identificate alcune variazioni patologiche a livello neurotrasmettitoriale (norepinefrina, serotonina e sostanza P, oltre che GABA). Tali studi sono mirati ad una migliore conoscenza di tali sintomi e la loro fisiopatologia per indicarne una cura.
Il dott. Turk (Regno Unito) ha parlato invece dei disturbi del sonno. La RTT è associata con un vario range di disturbi del sonno con alterata qualità del sonno, difficoltà all’addormentamento e ridotta durata totale del sonno con frammentazione degli stati fisiologici del sonno e ridotta quantità di sonno REM, essenziale per il riposo. Invece le caratteristiche peculiarità del respiro (iperventilazione’c) si normalizzano in sonno. Il trattamento iniziale dovrebbe prevedere sempre norme comportamentali e di igiene del sonno (dormire in una stanza buia, silenziosa, stabilire una routine prima di andare a coricarsi’c). Altri approcci comportamentali riguardano il rinforzo positivo per incentivare i comportamenti desiderati ed ignorare i comportamenti non voluti (estinzione). In caso di non successo, si può utilizzare la melatonina, mentre tradizionali sedativi come benzodiazepine dovrebbero essere evitati per il fenomeno della tolleranza che dopo un certo tempo li rende inefficaci. In caso di non efficacia si possono considerare antistaminici con effetto sedativo.

PRESENTAZIONI POSTER

Tra le presentazioni poster, una presentazione molto interessante è stata quella di Didier Schwab (Francia) riguardante la creazione di un software gratuito che possa essere utilizzato in tutte le piattaforme (Windows, Mac’c) e compatibile con gli eye-trackers (anche low-cost). Il software è molto interessante e propone giochi finalizzati per pazienti con caratteristiche compatibili con RTT. Si chiama GazePlay ed è scaricabile dal sito www.gazeplay.net. La lingua che si può scegliere per le istruzioni è inglese, tedesco e francese, ma gli sviluppatori cercano volontari che aiutino nel miglioramento del software e nella loro diffusione affinché tali strumenti siano fruibili gratuitamente a tutti gli utenti.
Per quanto riguarda le presentazioni riguardanti i trials attivi al momento, il dott. Graham (Newron Pharmaceuticals, Stati Uniti) ha riportato lo studio ‘gSarizotan Treatment of Severe Apnoea in Rett Syndrome (STARS)’h. Il Sarizotan è un agonista dei recettori 5-HT1A che ha mostrato di attenuare le apnee severe nei modelli murini. Il trial è in fase di arruolamento e comprende 12 centri in India, Italia (1 centro), Inghilterra e Stati Uniti. Si tratta di uno studio in fase 3 con arruolamento ancora aperto, di cui non sono presenti ad ora i risultati.
I poster di AIRett Italia che ho presentato in sede congressuale sono stati molto apprezzati. Il primo poster, del gruppo di Genova, riguardava l’utilizzo di cannabinoidi come terapia aggiuntiva nei pazienti con encefalopatia epilettica farmacoresistente. Abbiamo descritto due pazienti con mutazione CDKL5 e una paziente con MECP2 che hanno utilizzato cannabis. Tutti e tre i pazienti hanno riportato un miglioramento dal punto di vista della partecipazione ambientale, due pazienti hanno riportato riduzione della spasticità e solo un paziente ha riportato come effetto collaterale sonnolenza. In letteratura pochi sono i riferimenti a pazienti con RTT e utilizzo di cannabioidi: solamente 8 pazienti con CDKL5 sono stati trattati, con beneficio. Il paragone tra i tre pazienti descritti è difficile in quanto le formulazioni e i dosaggi della cannabis erano diversi. è importante sottolineare ancora una volta come sia importante che tale trattamento venga effettuato sotto controllo medico con controllo dei dosaggi e della farmacocinetica del farmaco per una migliore prevenzione degli effetti collaterali e una migliore sicurezza.
Il secondo poster riguardava il “Passaporto clinico” promosso da AIRett, un braccialetto con una uscita USB che contiene informazioni mediche (terapie antiepilettiche, allergie…) sul paziente e sulla RTT, molto utile per la gestione delle emergenze in pronto soccorso. Con questo sistema le famiglie hanno la sicurezza di avere tutte le informazioni utili con sé e fruibili in tempo breve per gli operatori sanitari. Sono stati forniti 60 braccialetti. Per 30 famiglie seguite dai gruppi di Genova e Milano è stato elaborato il questionario di gradimento. I caregivers hanno mostrato una globale soddisfazione riguardo il passaporto ritenendolo utile e rapido. Con l’occasione, ricordo che i soci che desiderano avere tali braccialetti possono ancora contattarci.
Sottolineo con piacere che i nostri contributi sono stati molto apprezzati, per originalità e modernità, unitamente alla loro ricaduta sul-l’avanzamento assistenziale.

Insomma, il congresso è stato davvero ricco di informazioni e spunti utili per il lavoro futuro. Come ho già detto è stato promosso l’aspetto della comunicazione e conoscenza tra i partecipanti. In questa ottica è stata realizzata un’esperienza innovativa e davvero particolare, il “World Cafè”, una sessione interattiva dove sono stati organizzati gruppi di lavoro comprendenti cargivers ed operatori sanitari sorteggiati in modo casuale. Si sono formati gruppi che hanno discusso di alcune problematiche della sindrome ed i risultati sono poi stati discussi in assemblea plenaria. è emerso come la “transizione”, insieme con la rete dei servizi territoriali, la terapia antiepilettica e i disturbi parossistici, siano al centro delle preoccupazioni delle famiglie di tutta Europa, ma è emerso come un colloquio con figure miste (operatori di diverso tipo e caregivers) possa essere molto utile nell’affrontarle e nel trovare ed ideare nuove soluzioni. Insomma, insieme è meglio!