SynDIG1: una proteina transmembrana che interagisce con il recettore AMPA attività dipendente e regola lo sviluppo delle sinapsi eccitatorie. Neuron 2010 Evgenia Kalashnikova, Ramón A. Lorca, Inderpreet Kaur, Gustavo A. Barisone, Bonnie Li, Tatsuto Ishimaru, James S. Trimmer, Durga P. Mohapatra, Elva Díaz
Durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale, la formazione di sinapsi eccitatorie è guidata da connessioni a livello delle sinapsi tra neuroni pre e postsinaptici e dall’espressione di geni specifici in localizzazioni e tempi precisi. Molti tipi molecole, definite sinaptogeniche (coinvolte nella formazione di sinapsi), servono come segnali per guidare la formazione dei neuroni pre o postsinaptici.
Gli eventi precoci nello sviluppo delle sinapsi includono il raggruppamento delle vescicole sinaptiche nella zona presinaptica attiva, e dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) nella zona di densità postsinaptica, mentre gli eventi successivi includono il raggruppamento dei recettori AMPA. L’AMPA (alfa-Amino-3-Idrossi-5-Metil-4-isoxazolone propionato) è una molecola agonista del glutammato (uno dei neurotrasmettitori eccitatori più rappresentato nel sistema nervoso centrale) nel legame col suo recettore ionotropico. Gli AMPA recettori potrebbero avere la funzione di stabilizzare le sinapsi in formazione e di mediare la plasticità sinaptica.
sinapsi in dettaglio
Molti studiosi hanno analizzato i meccanismi con cui i recettori AMPA sono coinvolti nel traffico di vescicole durante la plasticità sinaptica, ma non è chiaro se gli stessi meccanismi coinvolgano i recettori AMPA anche durante le prime fasi della formazione delle sinapsi. A questo scopo è stato utilizzato un approccio con microarray per indagare il profilo di espressione nel cervelletto di linee di topi normali e mutanti con difetti nella differenziazione neuronale. Tra i geni che hanno dimostrato la maggiore differenza di espressione nelle due linee vi è il Synapse Differentiation Induced Gene 1 (SynDIG1) che secondo predizioni bioinformatiche codifica per una proteina transmembrana: nel cervelletto normale la sua espressione è aumentata durante lo sviluppo postnatale, mentre nel topo mutante Lurcher, caratterizzato da una massiva morte di cellule del Purkinje, non vi è sovraespressione.
Il lavoro svolto dal gruppo californiano dimostra che SinDIG1 svolge un ruolo critico nello sviluppo di sinapsi eccitatorie nei neuroni ippocampali dissociati del ratto. In particolare regola il contenuto dei recettori AMPA nelle sinapsi in formazione; essi dimostrano infatti che SinDIG1 colocalizza con AMPAr nelle sinapsi e nei siti extrasinaptici ed interagisce con gli stessi nelle cellule eterologhe ed estratti di cervello.
Come avviene che SynDIG1 regoli lo sviluppo delle sinapsi che contengono i recettori AMPA?
Gli autori accreditano l’ipotesi che SynDIG1 promuova il rilascio dei recettori nelle sinapsi esistenti; è importante notare che l’effetto della sinaptigenico della nuova molecola è limitato ai recettori AMPA, quindi eccitatori.
Come potrebbe SynDIG1 influenzare la quantità di recettori AMPA nelle sinapsi in via di sviluppo?
Una possibilità è che la molecola faciliti il trafficking dei recettori AMPA attraverso il pathway di secrezione, ma lavorando su cellule eterologhe si possono solo fare supposizioni. Bisognerà quindi determinare se SynDIG1 viaggi tra la membrana plasmatica e le vescicole endosomiche nei neuroni e giochi quindi il suo ruolo nel determinare il contenuto dei recettori AMPA nelle sinapsi.
Lo sviluppo delle sinapsi mediato da questa molecola dipenderebbe dall’associazione con i recettori AMPA mediante la sua estremità C-terminale, mentre l’attività neuronale sembrerebbe il contenuto di SynDIG1 nelle spine dendritiche.
Nonostante siano ancora parziali questi studi fanno luce sui meccanismi che determinano la formazione delle sinapsi, e identificano una delle proteine che svolge un ruolo cruciale.
Tali conoscenze permettono nuove prospettive per malattie neurologiche
Recettori AMPA
Sinapsi
