In questo mio intervento, ho voluto mostrare un esempio applicativo di come l’utilizzo delle cellule staminali ematopoietiche (HSC), opportunamente ingegnerizzate, possa costituire uno strumento molto promettente per sviluppare potenziali nuovi approcci terapeutici per le patologie del sistema
nervoso centrale.

La ceroidolipofuscinosi neuronale infantile (INCL), causata da difetti nel gene CLN1 che codifica per la palmitoil proteina-tioesterasi-1 (PPT1), è una delle forme più gravi di NCL. Il raggiungimento di livelli elevati dell’enzima funzionale nel sistema nervoso centrale (SNC) è un fattore chiave per la corretta correzione della patologia. A questo scopo, abbiamo generato una fonte locale di PPT1 nel cervello di topo INCL mediante un nuovo approccio di terapia genica basata sulle HSC diretta dal cervello sfruttando:

i) un vettore lentivirale che sovraesprime il gene codificante per l’enzima PPT1 umano funzionante, e ii ) una nuova via di somministrazione per la terapia genica delle HSC, vale a dire l’iniezione intracerebroventricolare (ICV) delle HSC trasdotte per favorire l’attecchimento della loro progenie cellulare nel SNC e migliorare il beneficio terapeutico ad esse associato. Abbiamo confrontato l’efficacia di un approccio di terapia genica HSC standard basato sulla somministrazione endovenosa (IV) di cellule HSC ingegnerizzate, con quella di un approccio basato sull’iniezione esclusivamente ICV o una strategia di trapianto combinatoria (IV+ICV). Questi approcci sono stati testati in topi Ppt1 -/- giovani adulti, di 6-8 settimane di età, precedentemente trattati con l’agente chemioterapico mieloablativo busulfano. Tutti i trattamenti testati hanno comportato un aumento significativo della sopravvivenza e un miglioramento del fenotipo nei topi trapiantati rispetto ai topi Ppt1- /- trapiantati con cellule Ppt1-/- non ingegnerizzate, utilizzati come gruppo controllo. I topi Ppt1-/- che hanno ricevuto le HSC trasdotte sia IV che ICV hanno mostrato il miglior risultato del trattamento, con una prevenzione completa delle manifestazioni della malattia e un’estensione della sopravvivenza quasi doppia rispetto ai topi non trattati. Le analisi istologiche e biochimiche hanno confermato il raggiungimento di livelli elevati di attività enzimatica per l’enzima PPT1, una significativa riduzione dell’accumulo di autofluorescenza e della protezione neuronale nel cervello dei topi trattati, con il gruppo che ha ricevuto il trapianto combinatorio (IV+ICV) che ha mostrato il miglior risultato. Il beneficio clinico riportato dal nostro studio fornisce prove convincenti della fattibilità e dell’efficacia di un nuovo approccio di terapia genica basato sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche ingegnerizzate per il trattamento dell’INCL, aprendo la strada allo sviluppo clinico di questo approccio per il trattamento di questa malattia devastante e possibilmente di altre condizioni neurodegenerative analoghe.