Lo sviluppo del sistema nervoso è un processo complesso che deriva da una combinazione di espressione genica sequenziale e
attività neurale precoce in interazione con l’ambiente.
La Sindrome di Rett è causata da mutazioni in un gene noto come MeCP2 che si traduce in una costellazione di sintomi neurologici gravi, progressivi e disabilitanti che emergono durante la prima infanzia e compromettono la capacità di parlare, muoversi normalmente o usare le mani.
David Lieberman, direttore della Rett Clinic presso il Boston Children’s Hospital della Harvard Medical School sta conducendo delle ricerche volte a sviluppare interventi genici che aiuterebbero le bambine con Sindrome di Rett, attivando la copia funzionante del gene nelle cellule attualmente in esecuzione con quella disfunzionale. Il suo gruppo di ricerca sta
anche esaminando la possibilità di utilizzare la terapia genica per creare copie normali del gene mutato.
Le evidenze più promettenti nel campo della terapia genica applicata alla Sindrome di Rett provengono da studi sugli animali. I ricercatori hanno dimostrato che quando il gene non funzionava, i topi sviluppavano sintomi similRett mentre quando il gene veniva riattivato mostravano indici di miglioramento.
Risultati incoraggianti provengono anche da uno studio di Lieberman e il suo gruppo di ricerca, in cui si è descritto il processo di ridimensionamento sinaptico, ovvero una forma di plasticità sinaptica omeostatica caratterizzata da cambiamenti a livello cellulare nella forza sinaptica in risposta a cambiamenti nei livelli generali di attività neuronale. In questo studio, i ricercatori hanno dimostrato che l’aumento indotto da bicuculline nell’attività neuronale porta ad una diminuzione dell’ampiezza
mEPSC e una diminuzione dell’espressione della subunità GluR2 del recettore AMPA nelle colture di ippocampi dei topi oggetto della ricerca. Il trattamento con bicuculline porta anche ad un aumento dei livelli del repressore trascrizionale MeCP2, che si lega al promotore GluR2 insieme ai corepressori HDAC1 e mSin3A. Il ridimensionamento del MeCP2 mediante espressione di shRNA o delezione genetica blocca la riduzione indotta da bicuculline nell’espressione di GluR2 e nell’ampiezza di mEPSC.
Queste osservazioni indicano che MeCP2 media il ridimensionamento sinaptico dipendente dall’attività e suggeriscono che la fisiopatologia della Sindrome di Rett, causata da mutazioni in MeCP2, può comportare difetti nella regolazione delle correnti sinaptiche dipendente dall’attività.
Pertanto, gli studi finora condotti sostengono il potenziale della terapia genica nella Sindrome di Rett.
