Joussef Hayek (Principal Investigator)¹, Claudio De Felice (Co-Principal Investigator)², Silvia Leoncini (Study Coordinator)¹,
Alessio Cortelazzo (Study Coordinator)¹

1. U.O.C. Neuropsichiatria Infantile – Policlinico “S. Maria alle Scotte” Azienda Ospedaliera Universitaria Senese – Siena
2. U.O.C. Terapia Intensiva Neonatale – Policlinico “S. Maria alle Scotte” Azienda Ospedaliera Universitaria Senese – Siena

Il Sarizotan è una molecola che esibisce elevata affinità per i recettori della serotonina di tipo 5-HT1A e D2 (Bartoszyk et al. 2004).
Il razionale del trial è basato sui seguenti punti:

1. Inizialmente è stato sviluppato come anti-psicotico e per il trattamento di discinesie associate alla malattia di Parkinson.
2. Studi farmacologici pre-clinici hanno fornito evidenze per possibili utilizzi terapeutici psichiatrici e neurologici.
3. Effetto positivo del Sarizotan sulla disfunzione respiratoria in un modello murino di sindrome di Rett (RTT) (Abdala aet al. 2014).

Lo studio, sponsorizzato da Newron Pharmaceuticals SpA, è in doppio cieco, placebo controllato, multicentrico (centri situati negli Stati Uniti, Italia, UK, India, Australia).
Tutte le valutazioni cliniche sono effettuate da clinici esperti nella RTT. Al fine di ridurre al minimo i possibili bias, la maggior parte delle valutazioni di efficacia (esami di laboratorio, refertazione ECG, analisi monitoraggio respiratorio domiciliare e in clinica) sono centralizzate in Centri esterni altamente qualificati e controllati per tutti i Centri di reclutamento internazionali.
Obiettivo primario è la valutazione della tollerabilità ed efficacia del Sarizotan nel trattamento delle anomalie respiratorie nelle pazienti RTT. Il miglioramento della sintomatologia respiratoria è ottenuto tramite l’uso ripetuto a casa del dispositivo BioRadio (un pletismografo portatile in grado di misurare vari aspetti della funzionalità respiratoria, come apnee, iperventilazioni, anormalità respiratorie, saturazione dell’ossigeno nel sangue).

Obiettivi secondari sono:

• valutazione della sicurezza e tollerabilità del Sarizotan (5-10 mg b.i.d.) in pazienti RTT con sintomatologia respiratoria;
  valutazione dell’efficacia del Sarizotan rispetto al gruppo trattato con placebo mediante valutazioni della gravità clinica e della percezione dei genitori/caregiver.
• Inizialmente il trial era limitato alla fase doppio cieco di 6 mesi. In data 28 giugno 2017, è stato approvato un emendamento che ha consentito la somministrazione del farmaco sperimentale in open label per la durata di 6 mesi. Questa fase è attualmente in corso nel nostro centro di Reclutamento.

Criteri di inclusione:

• Età ≥13 anni; peso corporeo ≥ 25 Kg
• Presenza di anomalie respiratorie significative:
  • almeno 10 episodi di anomalie respiratorie al giorno riportate dai genitori
  • percentuale ≤10 % di anomalie respiratorie /ora
  • almeno 10 episodi di anomalie respiratorie definite come episodi di apnea con durata ≥10 secondi /ora valutati con monitoraggio respiratorio domiciliare BioRadio.

È attualmente in corso l’approvazione da parte di AIFA e Comitati Etici locali di emendamenti che consentano il reclutamento di bambine più piccole (dai 6 anni di età).

Milestones del protocollo

Fase di arruolamento: dal 26 ottobre 2016 ad oggi è stato arruolato un totale di 11 pazienti (N=1 ritirato il consenso) con una distanza media 447,6 ~ 296,8 km (77,5 – 1083 km) simile a tutte le circa 150 pazienti RTT afferenti al centro (447,6  ~ 296,8 km).
Nella popolazione arruolata l’età di insorgenza dei disturbi respiratori varia notevolmente (8,5 ~ 5,0 anni, 95% C.I. 5,2 – 11,9 anni).

La nostra esperienza attualmente in corso ci parla di un protocollo estremamente accurato ed estremamente attento alle possibili fonti di bias anche se logisticamente impegnativo sia da parte della struttura di reclutamento che da parte delle famiglie. Grande attenzione è posta sulla sicurezza in ogni fase del trial. I risultati definitivi saranno noti solamente al termine della sperimentazione internazionale. In ogni caso, i risultati del trial saranno utili per comprendere meglio una caratteristica specifica della RTT di notevole importanza clinica e di notevole impatto sulle famiglie.
In attesa dei risultati, non possiamo che consigliare a tutte le famiglie RTT interessate di partecipare a questo trial che, in ogni caso, aggiungerà un’importante tessera nella comprensione del mosaico fenotipico della malattia.

Una componente importante dello studio è il coinvolgimento diretto dei genitori/cargiver nel monitoraggio respiratorio domiciliare.
Le famiglie delle pazienti selezionate percepiscono la gravità dei sintomi respiratori come un top concern all’incirca quadruplicato rispetto alla percezione delle famiglie RTT in generale.
La compliance media è risultata finora molto buona con ottima collaborazione da parte delle famiglie nel superare le difficoltà logistiche e i punti di complessità del protocollo sperimentale. In questo trial è previsto il rimborso totale dei costi di viaggio e hotel per tutte le pazienti e per tutte le visite.

Centro di Reclutamento: U.O.C. Neuropsichiatria Infantile – Policlinico “S. Maria alle Scotte” Azienda Ospedaliera Universitaria Senese – Siena

Indirizzi e-mail

• j.hayek@ao-siena.toscana.it
• geniente@gmail.com
• s.leoncini74@gmail.com
• corteale@gmail.com

Recapiti telefonici

• 0577 – 586534 Ufficio dott. Hayek, 0577- 586585 Segreteria

A breve sarà attivato un nuovo Centro di Reclutamento in Italia, il Centro dellﾕOspedale San Paolo di Milano (dott.ssa A. Vignoli).

BIBLIOGRAFIA

Bartoszyk GD, Van Amsterdam C, Greiner HE, Rautenberg W, Russ H, Seyfried CA. Sarizotan, a serotonin 5-HT1A receptor agonist and dopamine receptor ligand. 1. Neurochemical profile. J Neural Transm 2004;111:113–126.
Abdala AP, Lioy DT, Garg SK, Knopp SJ, Paton JF, Bissonnette JM. Effect of Sarizotan, a 5-HT1a and D2-like receptor agonist, on respiration in three mouse models of Rett syndrome. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(6):1031-9.