I gruppi di ricerca dell’AIRETT RESEARCH TEAM, il mio ed il gruppo del Prof. Pizzorusso, hanno scoperto che un fortissimo deficit di sintesi proteica è una delle possibili cause primarie alla base dei devastanti sintomi associate alla Sindrome di Rett. Questo perché, quando la regolazione della sintesi di nuove proteine diviene malfunzionante nelle cellule cerebrali, i neuroni, a farne le conseguenze sono sia la struttura anatomica di queste cellule sia il funzionamento dei loro contatti sinaptici, laddove sono scambiate le informazioni nervose. Questi danni neurologici portano ad anomalie del funzionamento del sistema nervoso tali da scaturire gravi sintomi come il ritardo mentale, l’incapacità di coordinare i movimenti, l’impossibilità di camminare e la perdita del linguaggio.
Al fine di giungere rapidamente ad una soluzione per cercare di ridurre i difetti della traduzione proteica, abbiamo cercato la causa del danno alla base del suo malfunzionamento. Il risultato di questa ricerca è stato quello di individuare una via metabolica cellulare, che viene chiamata dagli esperti mTOR (mammalian target of rapamycin), quale causa diretta dei difetti neurologici. Infatti, l’attività di mTOR, oltre a controllare la sintesi di nuove proteine, regola le dimensioni e la forma dei neuroni, cosi come la morfologia ed il funzionamento delle sinapsi, i parametri neurologici che sono alterati nella Sindrome di Rett. A rendere ancora più interessante questa scoperta, è stato rendersi conto che il malfunzionamento nelle cellule nervose di mTOR era già noto in molte altre gravi patologie neurologiche dello sviluppo accompagnate da ritardo mentale grave come il Fragile-X, la sclerosi tuberosa e la sindrome di PhelanMcDermid. Questo infatti indica due cose: che mTOR è un processo chiave per il corretto funzionamento dei circuiti nervosi e che scoprire delle cure efficaci contro il malfunzionamento potrebbe essere utile non solo alle bambine Rett ma anche in molti altri casi.
Utilizzando nei nostri laboratori un nuovo composto farmacologico in grado di bloccare l’azione di una molecola (phosphatase and tensin homolog, PTEN) che funziona normalmente da freno dell’azione di mTOR e dell’efficacia della sintesi proteica, abbiamo osservato un sensibile miglioramento dei segni patologici della malattia. Dai nostri primi risultati emerge che già poche ore dopo una singola iniezione sono normalizzati i livelli metabolici di mTOR nei topolini modello per la malattia, alcuni importanti deficit motori prodotti dalla RTT così come l’eccessiva carica ansiogena associata alla patologia. Inoltre, il trattamento cronico con questa sostanza è in grado di determinare un miglioramento a lungo termine dei comportamenti motori nel topo mutante per Mecp2.

Visto l’esito così promettente di questi esperimenti preliminari, stiamo studiando in dettaglio se l’inibizione farmacologica dell’attività di PTEN possa indurre un miglioramento delle alterazioni neuronali e molecolari tipiche della RTT analizzando il sistema nervoso di modelli murini della patologia. Inoltre, in collaborazione con la Dott.ssa I. Meloni e la prof. A. Renieri dell’Università di Siena, stiamo studiando se tale trattamento possa essere efficace in cellule neuronali umane che verranno derivate da cellule staminali pluripotenti riprogrammate dai pazienti. Infine, stiamo valutando gli effetti del trattamento sulle anomalie comportamentali, cognitive e motorie mostrate dai modelli murini di RTT.
In conclusione, dopo avere scoperto che la mutazione di Mecp2 potrebbe disturbare il normale funzionamento delle cellule nervose ponendo un eccessivo peso su un agente che potrebbe limitare il metabolismo cellulare, stiamo arricchendo il numero dei risultati che sembrano indicare che togliere questo è in grado di portare giovamento nel topolino Rett.