Maria Pintaudi – U.O Neuropsichiatria infantile-Istituto G. Gaslini Dipartimento di Neuroscienze, Università di Genova

Attualmente sono in corso diversi trial clinici sulla Sindrome di Rett (RTT). Il trial clinico è un tipo di studio che ha come scopo quello di valutare la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci in base a protocolli predefiniti. Il trial può essere avviato solo dopo che siano state raccolte sufficienti informazioni sulle caratteristiche del prodotto e sulla sua sicurezza preclinica, e che sia stato approvato da un comitato etico.

I principi attivi per i quali sono in corso una serie di trial clinici nelle pazienti con RTT sono descritti di seguito.

1) DESIPRAMINA: Prof. Mancini – Marsiglia. è un antidepressivo triciclico che inibisce il reuptake di noradrenalina e, in misura minore, di serotonina. Somministrata ai topi rett MeCP2 nulli ha portato a un prolungamento della sopravvivenza e un miglioramento del ritmo respiratorio, tuttavia sono noti potenziali effetti collaterali avversi, tra cui rischio di morte improvvisa. Lo studio ha lo scopo di testare l’efficacia della desipramina su ragazze RTT. Si tratta di un trial controllato, del tipo double-blind, con placebo.

2) FLUOXETINA: Prof. Bahi-Buisson – Parigi. è stata sospesa la sperimentazione perché nonostante la fluoxetina, un inibitore del re-uptake della serotonina, potrebbe potenzialmente giocare un ruolo positivo dal punto di vista terapeutico per la malattia, il suo impiego su pazienti in un trial aperto ha causato o nessun miglioramento oppure una serie di effetti indesiderati che hanno suggerito l’interruzione di questo studio.

3) EPI-743: Doct. Hayek – Siena. è in corso un Trial clinico controllato randomizzato, in fase 2A La molecola agisce sullo stress ossidativo. Si rimanda all’intervento appositamente dedicato.

4) NNZ-2566: Doctor Glaze – USA. Questa molecola il cui nome completo è Glycyl-L-2-Methylpropyl-L-Glutamic Acid viene sperimentata in quanto in grado di ridurre l’infiammazione e l’apoptosi. Lo studio indaga sia la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione orale di 35 mg/kg o 70 mg/kg di NNZ-2566 in pazienti RTT adolescenti o adulte sia l’efficacia tramite l’utilizzo di scale di valutazione.

5) IGF-1: Doctor Kaufmann Boston Children’s Hospital – USA. è stata approvata la fase 2 su ragazze con RTT. L’IGF1 (Insulin-like Growth Factor 1) è un fattore di crescita con molteplici effetti, tra cui la promozione dell’integrità neuronale e della maturazione e plasticità sinaptica; stimola la stessa via di BDNF nel promuovere il potenziamento sinaptico e regola le interazioni tra MeCP2 e altre proteine leganti IGF1. è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica e ha inoltre un ruolo nei disordini della crescita e della regolazione della glicemia.

Nel topo MeCP2 mutato IGF1-1 ha degli effetti positivi, tra cui il prolungamento della sopravvivenza, il miglioramento della funzione locomotoria e della regolarità del ritmo cardiaco e respiratorio.

6) DESTROMOETORFANO Dott. Hugo W, Baltimore – USA. Si tratta di uno studio controllato. La molecola blocca i recettori NMDA per il Glutammato che risulterebbero aumentati nelle pazienti RTT. Lo studio valuta la riduzione di attività epilettica, il miglioramento del comportamento, delle capacità motorie e cognitive, delle anomalie respiratorie, della densità dell’osso e delle problematiche gastro-intestinali.

Oltre a questi trial clinici ci sono altre molecole in corso di studio:

– F15599: Prof. John Bissonette – USA. è un composto che mima l’azione della serotonina e che nel modello animale migliora i sintomi a carico della respirazione.

– TUBASTATIN A: Dott. Alan Kozikowski ha recentemente mostrato che il composto Tubastatin A corregge i deficit sensori-motori nel modello animale di una neuropatia ereditaria. Questo composto inibisce una proteina chiamata HDAC6 che può influenzare l’espressione di vari geni tra cui MeCP2. Gli studi del Dott. John Christodoulou dell’Università di Sydney, del Dott. James Eubanks del Toronto Western Research Institute e della Dott.ssa Yi Eve Sun hanno mostrato che i topi mutanti per MeCP2 trattati con Tubastatin A presentavano una riduzione delle crisi epilettiche.

La IRSF, attraverso i suoi finanziamenti, continua a supportare la ricerca sul F15599, la Tubastatin A ed altri composti, per cui si auspica di avere a breve informazioni maggiori sugli effetti osservati nei modelli animali e sulla trasferibilità all’uomo di questi approcci.

– GENTAMICINA e NUOVI AMINO GLICOSIDI NB30, NB54: Goettingen, GERMANIA; Tel aviv, ISRAELE. Il 30% all’incirca delle mutazioni di MeCP2 sono nonsenso e determinano una versione più corta della proteina MeCP2 in grado o meno di produrre una proteina stabile. Alcune cellule farmacologicamente “truccate” possono servire a produrre una versione più o meno normale della proteina. è stato dimostrato che una translettura di mutazioni nonsenso del gene MeCP2 può essere ottenuta mediante trattamento con gentamicina e con nuovi amino glicosidi NB30, NB54 e NB84.

– ICF1-tossina di Escherichia Coli: De Filippis – Roma. Questa molecola individua le Rho GtPasi come possibile bersaglio terapeutico per la sindrome di Rett. Si rimanda all’intervento dedicato.

Altre molecole testate nel topo carente di MeCP2 sono il dihydroxy- flavone (Madison, USA; Marsiglia, FR), e le ampakines (Cleveland, USA).

Diversi approcci in corso in vari paesi sono: la terapia genetica, la terapia proteica, la riattivazione del cromosoma, i modificatori genetici e il trapianto di midollo.

Quest’ultimo è stato studiato sul modello murino (Derecki et al. 2012-2013) in cui si è evidenziato un miglioramento dei sintomi respiratori e motori e un aumento della durata della vita.

Tutti questi test preclinici non hanno ancora prodotto risultati tali da consentire il loro trasferimento sulle pazienti.

In letteratura sono anche presenti segnalazioni relative all’utilizzo di farmaci su singoli soggetti (casi report) per problematiche specifiche. Trattandosi di studi su caso singolo i risultati possono essere suggestivi ma non generalizzati.

Per gli aspetti respiratori si segnalano due casi reports in cui si suggerisce l’utilizzo di Buspirone e Fluoxetina oppure di Pipamperone che porterebbe a un miglioramento del sonno, del ritmo circadiano, dell’agitazione e delle apnee, anche se con un meccanismo d’azione non noto.

Per i problemi cardiaci si cita il noto studio clinico sull’Acetil L-carnitina che porterebbe ad aumenti significativi della funzionalità cardiaca probabilmente per un’azione neurotrofica sul sistema nervoso autonomico cardiaco con riduzione del rischio di morte improvvisa.

è noto che il prolungamento QTc, presente nel 20% circa delle bambine, aumenta il rischio di ritmo cardiaco instabile, sino a portare, in una minoranza di casi, a morte improvvisa.

Il blocco dei canali del sodio con i farmaci antiepilettici di vecchia generazione (come la dintoina) previene le aritmie.

Pertanto si ribadisce l’opportunità di eseguire un ECG ogni anno o a differente intervallo a seconda dell’età e di evitare i farmaci che sono noti prolungare il QTc.

Per quanto riguarda la scialorrea alcune bambine presentano a fasi una scialorrea di intensità fluttuante. Può essere controllata con anticolinergici quale l’atropina, dando 1 goccia della preparazione oftalmica sulla lingua (è segnalata una possibile efficacia anche del robinolo glicopirrolato ma la frequente comparsa di stipsi e ritenzione urinaria ne limita l’uso clinico).

Un cenno a parte merita la supplementazione orale di olio di pesce contenente ω-3 (Pufa) su cui è stato pubblicato uno studio (De Felice et al. 2012) che evidenzia un miglioramento delle abilità motorie, manuali, comunicative, delle disfunzioni respiratorie e una riduzione dei livelli dei marcatori biochimici dello stress ossidativo.

Si segnalano inoltre una serie di ipotesi, pubblicate da vari autori, relative al possibile utilizzo di vari principi attivi per i quali viene suggerito lo studio su modelli animali: litio, antidepressivi e l’heptapeptide Semax come fattori in grado di aumentare i livelli di BDNF, il vigabatrin come fattore che incrementa i livelli di GABA.

In conclusione, in tutto il mondo sono in corso molti trial clinici e preclinici su molecole già note e su molecole nuove e le opzioni terapeutiche per le bambine appaiono pertanto maggiori rispetto agli anni passati.

Si ricorda che per la valutazione dell’efficacia farmacologica è importante considerare gli effetti a lungo termine, gli effetti dopo la comparsa della malattia e una condivisione a priori dei criteri di valutazione dell’efficacia.

In questi anni sono stati creati sette modelli murini e sono state ottenute particolari cellule pluri-potenti su cui è stata indotta la sindrome di Rett, per studiare le cellule umane,

Nel modello murino è stata ottenuta una prova dell’ipotesi di reversibilità.

Inoltre nuove prospettive terapeutiche farmacologiche possono emergere da una maggior conoscenza del background genetico: quali geni oltre a MeCP2 determinano la gravità fenotipica?

Qual è la suscettibilità al trattamento in un soggetto con determinato genotipo?

Un obiettivo futuro è quindi anche quello di identificare target specifici di trattamento farmacologico in soggetti con mutazioni Non MeCP2 specifiche.