Le disfunzioni della respirazione come apnee e/o iperventilazioni, insieme a disturbi del ritmo cardiaco (bradicardia sinusale, allungamento dell’intervallo QT), sono esperienze comuni nelle pazienti con sindrome di Rett. Tuttavia, solo un numero limitato di studi ha preso in considerazione gli aspetti fisiologici di queste problematiche e la loro modalità di presentazione, e le informazioni relative al genotipo, età e la relazione con le altre variabili cliniche della condizione non sono noti.
Questo studio ha lo scopo di studiare le caratteristiche del pattern respiratorio e del ritmo cardiaco in un ampio campione di pazienti con sindrome di Rett (180 soggetti, di cui 140 pazienti australiane e 40 italiane), utilizzando un monitoraggio ambulatoriale al domicilio. Lo strumento (Bioradio device) si è dimostrato utile per ottenere dati oggettivi del pattern del respiro, che verranno poi comparati con le seguenti variabili: età, genotipo, caratteristiche cliniche (ad es. abilità motorie, epilessia, disturbi del sonno). Il dispositivo risulta di facile utilizzo e viene generalmente ben tollerato dalle pazienti, che verranno sottoposte a monitoraggio al loro domicilio, per almeno 6 ore in fase di veglia. Il caregiver dovrà compilare un diario delle attività svolte durante la registrazione dalla paziente (ad es. camminare, mangiare, guardare un video, etc). Le registrazioni verranno salvate su una memoria digitale e inviate per l’analisi successiva. Verranno inoltre somministrati questionari relativi alle variabili cliniche in esame e raccolte caratteristiche cliniche e le terapie farmacologiche in atto.
Le potenziali applicazioni cliniche e terapeutiche e l’impatto del progetto sono:
1) conoscere la prevalenza del disturbo respiratorio e interpretarne le caratteristiche cliniche, per indirizzare un’eventuale management terapeutico;
2) indirizzare gruppi di pazienti, in base all’età o al genotipo, che potrebbero beneficiare di nuovi protocolli farmacologici;
3) dimostrare quali comorbidità si associano al disturbo respiratorio, informazione rilevante per l’approccio clinico;
4) valutare se il dispositivo si presti ad essere utilizzato come misura di outcome respiratorio nei trial clinici.
Il focus del progetto di ricerca riguarda la caratterizzazione del disturbo del respiro, inteso come alternanza di apnee e iperventilazioni, nei soggetti con Sindrome di Rett. Ad oggi, i dati presenti in letteratura che segnalano associazioni significative fra le irregolarità del respiro e l’età delle pazienti e il loro profilo genetico, si basano su questionari e indagini effettuate tramite i caregiver. Questi aspetti non sono mai stati studiati su larga scala attraverso l’utilizzo di strumenti clinici diretti sulle pazienti in modo da fornire un campione significativamente rappresentativo, e in grado di ottenere misure quantitative. Per migliorare la conoscenza delle irregolarità del respiro nella Sindrome di Rett appare quindi fondamentale ottenere queste misurazioni. Gli obiettivi dello studio sono:Analisi del pattern respiratorio e dati relativi alla frequenza cardiaca in situazione basale nelle ragazze e donne affette da Sindrome di Rett, mediante monitoraggio ambulatoriale;Correlazioni dei pattern rilevati con altri fattori genetici e clinici (es. età, comorbidità, varianti genetiche)
Dai risultati intendiamo individuare i profili genetici e clinici che possono beneficiare di inquadramento e trattamento precoce. Per ottenere indicazioni rispetto alla tempistica della valutazione e la messa in atto di trattamenti, risulta fondamentale caratterizzare soggetti a diverse età di sviluppo.Partendo da queste premesse, e dall’analisi dei pattern respiratori si potranno impostare eventuali interventi terapeutici mirati.
L’approfondimento sugli aspetti respiratori e cardiaci delle pazienti con Sindrome di Rett sono prerequisiti importanti per le conoscenze su eventi improvvisi, quali ad esempio la SUDEP, che però si verificano nella maggior parte dei casi in sonno, quindi presuppongono l’intervento di fattori diversi.
Le cause delle morti improvvise nel sonno sono presumibilmente diverse e la ricerca in questo ambito non ha ancora portato ad una spiegazione univoca del fenomeno. Ad oggi, sappiamo che intervengono fattori legati alla variabilità del ritmo cardiaco e della frequenza respiratoria in associazione a crisi convulsive che si manifestano in corso di sonno. I risultati del nostro studio contribuiranno ad una maggiore conoscenza dei fattori respiratori e cardiaci nella Sindrome di Rett e, potenzialmente, anche a identificare fattori di rischio per la salute delle pazienti.
Per la registrazione viene utilizzato un dispositivo di monitoraggio ambulatoriale della respirazione (BioRadio), al domicilio, per 6 ore consecutive (durante periodo di veglia). Già utilizzato in pazienti con Sindrome di Rett, il dispositivo utilizzato è risultato ben tollerato dalle pazienti e facilmente gestibile dai caregiver. Il sistema di monitoraggio raccoglie informazioni sui movimenti respiratori, mediante fasce elastiche a livello del torace e dell’addome, e sulla frequenza cardiaca attraverso l’applicazione di un sensore di frequenza cardiaca e di saturazione dell’ossigeno. I segnali vengono trasmessi attraverso onde radio ad un piccolo dispositivo portatile. Le variabili ottenute dai dati grezzi vengono elaborate mediante software VivoSense®, al fine di rilevare indici per caratterizzare i pattern di apnea e iperventilazione.Pertanto verranno raccolti tramite questo studio anche dati sulla variabilità di frequenza cardiaca, potenzialmente utili per ottenere ulteriori informazioni riguardo alle problematiche cardiache nelle pazienti con Sindrome di Rett.
Lo studio prevede l’arruolamento di 180 pazienti con mutazione del gene MECP2 (140 in Australia, 40 in Italia), senza limiti di età.
Le famiglie interessate possono contattare il Centro Epilessia dell’ASST Santi Paolo Carlo di Milano per fissare un appuntamento. Gli sperimentatori raccoglieranno dati generali sulle pazienti, come età, genotipo, parametri clinici (in particolare abilità motorie, epilessia, disturbi del sonno) attraverso un’indagine con i genitori. Verrà consegnato il dispositivo per la registrazione del respiro e della frequenza cardiaca, che verrà utilizzato al domicilio e poi riconsegnato al Centro. Accanto alle registrazioni, i caregiver devono compilare un diario per identificare periodi di sonno, pasti, accessi di tosse, agitazione o movimenti persistenti, attività motoria, occorsi durante il periodo della registrazione.
Per le pazienti italiane, il progetto viene svolto presso il Centro Epilessia – Neuropsichiatria Infantile dell’ASST Santi Paolo Carlo di Milano, Referente: aglaia.vignoli@asst-santipaolocarlo.it
Grazie al finanziamento ottenuto con il Bando AIRETT 2018, si è avviata una collaborazione fra il Centro per la Sindrome di Rett dell’ASST Santi Paolo Carlo di Milano e il Telethon Kids situato al Children’s Hospital di Perth (Australia), per lo studio relativo alle valutazioni delle irregolarità respiratorie in veglia nelle pazienti con Sindrome di Rett.Il progetto, dopo l’approvazione dei Comitati Etici in Australia e in Italia, è partito a maggio 2019 con il reclutamento delle pazienti. In Western Australia sono state registrate 18 pazienti nel corso del 2019, nel 2020 invece sono stati registrate 21 pazienti nello stato Victoria e programmate 8 pazienti nel New South Wales, che però sono slittate al 2021 a causa della pandemia. In Italia finora abbiamo ottenuto 7 registrazioni nel 2019-2020, ma è stato necessario bloccare il progetto causa COVID19.
